1型糖尿病免疫治療新進展

　　1A型糖尿病(T1D)是一種自身免疫性疾病，它是由於機體免疫系統功能障礙導致胰島β細胞破壞而引起的糖代謝功能紊亂。其自身免疫進程可分為四個階段，即遺傳易感期、自身免疫攻擊期、臨床發病期和胰島功能衰竭期。

　　自身免疫性疾病尚無確切的根治手段，對於T1D目前僅停留在胰島功能的替代治療，即胰島素注射，但仍不可避免病程後期胰島功能完全喪失而出現嚴重影響生活質量的“脆性糖尿病”。從自身免疫性糖尿病的自然病程來看，雖然β細胞的自身免疫性破壞在高血糖症狀出現前就已經啟動，但胰島功能的損傷也是逐漸進展的，這正是臨床常見蜜月期的原因。因此，阻止/延緩自身免疫損傷和胰島功能衰竭，甚至恢復胰島功能(胰島再生或胰島移植)才是T1D的治愈之路。

　　根據自身免疫發病機制的自然病程分期，T1D的預防可分為一級、二級和三級預防。一級預防指在遺傳易感期對具有T1D遺傳易感基因的對象采取誘導特異性免疫耐受的方法，阻止胰島特異性自身免疫的發生；二級預防指在自身免疫攻擊期對已經啟動自身免疫進程的對象采取免疫干預的方式阻止自身免疫破壞進展而導致臨床糖尿病；三級預防指對於已經發生臨床糖尿病的對象采取免疫干預的方式阻止或延緩自身免疫對胰島的進一步損傷，保護殘存胰島功能。一級預防和二級預防統稱為初級預防，三級預防主要針對胰島功能的保護，也稱為次級干預。

　　初級預防以胰島特異性自身抗體的出現(一級預防)或臨床T1D的發生(二級預防)作為終點事件，主要措施為避免環境因素觸發自身免疫發生或誘導自身抗原的免疫耐受，可分為抗原特異性和非抗原特異性免疫干預。初級預防的目標是阻止T1D高危人群胰島自身免疫攻擊的啟動及臨床疾病的發生，研究者應用如尼克酰胺、口服和鼻吸胰島素等進行了一系列大規模的預防性臨床試驗，然而大多試驗的結果卻令人失望。這表明目前針對T1D高危人群發病的免疫預防尚存在有待解決的問題，如誘導β細胞自身抗原的免疫耐受，面臨自身抗原種類、抗原劑量和誘導時機的選擇問題；另外目前發現的胰島自身抗原有多種，只針對其中一種抗原誘導其免疫耐受不足以預防T1D的發生，且自身免疫的觸發因素並不完全清楚。因此在對此有更多的了解之前，初級預防研究還有很多的路要走。

　　次級干預為三級預防，主要干預對象為T1D初發患者，主要目的是減輕或延緩自身免疫病程的進展，減少對胰島功能的進一步損傷，保護殘存的胰島功能。具體又可分為非特異性抗原免疫干預和特異性抗原免疫干預。相對於初級預防，次級干預的臨床研究有一些令人鼓舞的結果，且干預對象為初診或新發的T1D患者，對於臨床醫生來說更受到關注。最新研究顯示抗CD20單克隆抗體對於初診T1D能夠有效延緩胰島功能下降，還有一些干預研究仍在進行中。胰島自身免疫攻擊的目標抗原並非單一，T1D存在多種致病途徑，因而聯合免疫治療(雞尾酒療法)將是該領域的一個新方向；另外由於自身免疫進程的變化，需要在不同的病程階段采用不同的免疫學治療辦法；由於針對胰島自身免疫反應的特異性，理想的免疫治療方法應該是誘導胰島抗原特異性的免疫耐受，但由於目前技術的限制，針對特異性致病性T細胞和調節性T細胞的治療方法多數仍停留在動物試驗階段。

　　因此，適當的劑量、聯合的手段、恰當的時機，加上技術的突破是探索T1D早期預防和後期免疫干預的關鍵，早期預防的目的是避免臨床糖尿病的發生，後期免疫干預的目的是阻止免疫進程、保護β細胞功能，聯合胰島再生和胰島移植治療有望達到治愈T1D的目標。迄今對於自身免疫性疾病尚無特殊有效的病因治療方法，T1D免疫治療和干預的探索之路將有助於打開自身免疫疾病的治療之門。