new page 1糖尿病腎病的防治 【病因和發病機理】 【病理】 【臨床分期及表現】 【實驗室及其它檢查】 【診斷和鑒別診斷】【西醫治療】 【中醫病因病機】 【中醫辯證論治】 【其它療法】 【防護】 【返回主頁】【概述】糖尿病腎病是糖尿病常見的並發症，是糖尿病全身性微血管病變表現之一，臨床特征為蛋白尿，漸進性腎功能損害，高血壓，水腫，晚期出現嚴重腎功能衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。近年來隨著我國人口人均壽命延長，生活飲食習慣，結構的改變，糖尿病的患病率呈直線上升趨勢，且由於治療方法的改善，生存時間的增加，從而腎髒及其它並發症也增加。據最新統計，我國目前約有5000萬人正面臨著糖尿病的威脅。在美國，糖尿病腎病占終末期腎功能衰竭的首位，約為35%-38%。ⅰ型(iddm)糖尿病發生糖尿病腎病比例較高，約為35%-50%，ⅱ型(niddm)發生率約20%左右。但由於糖尿病患者中，ⅱ型病人發病率遠超過ⅰ型，故在糖尿病腎衰透析患者中ⅱ型病人占70%-80%。糖尿病腎病在中醫學文獻中，既屬消渴病，又歸屬於腎病范疇內的水腫，尿濁，脹滿，關格等疾中，病機則以腎虛為主，初期精微外洩，久則氣化不利，水濕內停，甚則濁毒內蘊，髒氣虛衰，易生變證，總屬本虛標實之病。【病因和發病機理】糖尿病腎病多見於病程10年以上的糖尿病患者，蛋白尿是糖尿病腎病最早表現，發病機制十分復雜，尚未完全闡明。研究資料顯示糖尿病腎病的發病機理是多因素的，主要有以下幾個方面：1、腎血流動力學異常 在糖尿病腎病發生中，起關鍵作用，甚至可能是始動因素。(1)高血糖時，腎小球內高灌注，高濾過狀態，跨毛細血管壁壓力增高，使系膜細胞擴張，上皮細胞足突融合和產生致密小滴，腎小球上皮細胞從基底膜上脫落。(2)腎小球基膜ⅳ型膠原信使糖核酸增高，使基膜增厚，最終形成系膜的彌漫性、結節性病變，發生腎小球硬化。(3)在壓力增高的情況下，蛋白濾過增加，亦可沉積於系膜區和腎小球基底膜，促進基質增生，形成惡性循環，並可造成結節性和彌漫性腎小球硬化。2、高血糖症 糖尿病腎病發生與高血糖密切相關，血糖控制不佳可加速糖尿病腎病發生發展，良好的血糖控制可明顯延緩其發展。高血糖及糖基化終產物生成增多後引起系膜細胞增生，細胞外基質增多，系膜擴張，腎小球基底膜增厚等。3、遺傳因素 多數糖尿病患者最終不會發生腎髒病變，一些長期血糖控制良好的患者中同樣可出現糖尿病腎病。葡萄糖轉運蛋白-1(glut1)是腎小球系膜細胞上的主要葡萄糖轉運體。最近有研究發現，糖尿病患者不同個體間系膜細胞glut1菜單達及調控上的差異有可能是部分患者易患腎髒損害的因素之一。而且糖尿病腎病的發生還表現出家庭聚集現象，在一些有高血壓家族史的糖尿病患者中，糖尿病腎病的發生率也明顯高於無高血壓家庭史的患者。此外，在不同種族間糖尿病腎病的發生率也存在著差異。這此均表明糖尿病腎病的發生與遺傳因素有關。4、高血壓 與糖尿病腎病發生無直接關系，但原有高血壓或病程中至微量白蛋白尿期時血壓升高後可加速糖尿病腎病進展和腎功能的惡化，加重尿白蛋白的排出。 返回頁頭【病理】糖尿病腎病的病理改變可分為早期和晚期改變，其中早期中又可分為ⅰ期和ⅱ期，ⅰ期特點為腎髒體積增大，用超聲波和靜脈腎盂造影檢查顯示比正常人大30%左右，伴有腎小球濾過率增高，但病人臨床無任何異常表現。ⅱ期出現在患病後2-5年後，鏡下可觀察到腎小球毛細血管基底膜增厚，系膜區基質沉著。此期在糖尿病控制不良時有輕度尿白蛋白排洩率增加。在晚期，由於腎小球基底膜不斷增厚和系膜基質的增生，在顯微鏡下觀察到糖尿病腎病特征性病理改變為結節性腎小球硬化，結節呈圓形、橢圓形等，大小不等，內含透明物質(玻璃樣物質)，位於血管襻系膜區，he染成粉紅色，典型病變出現在腎小球周邊部毛細血管襻，在有些腎小球可見到大小不等的多個結節，此對糖尿病腎病具特異性診斷價值。約見於48%的糖尿病腎病病人。另一種病理改變為彌漫性腎小球硬化，大量增加的系膜基質隨同增厚的gbm壓迫毛細血管腔使其變窄，最後完全閉鎖。這種損害開始只有部分腎小球受累，另一部分腎小球則呈代償性增大，隨著腎單位的不斷破壞，逐漸出現腎功能不全。這種彌漫性損害在糖尿病腎病中更為多見(約見於75%病人)但非特征性改變，且常與結節型損害並存，也可單獨出現。此外，糖尿病腎病進展時或上述病變嚴重階段部分病人可見腎小球滲出性損害，如發生在腎小球血管襻外周的“纖維素冠”及腎小囊基底膜與壁層上皮細胞間的“滴狀”沉積物，後者由球蛋白、白蛋白、粘多糖等物質積蓄所致。腎小管間質改變在糖尿病腎病中無特異性，多為伴隨腎小球損傷後繼發，包括水腫、淋巴細胞、單核細胞，多形核白細胞浸潤，晚期出現小管萎縮，間質纖維化，這些損害不一定伴隨有感染。血管病變特點是入球和出球小動脈壁均有玻璃樣變性，且以出球小動脈病變較顯著，而高血壓病病人的腎a硬化只是入球小a壁有玻璃樣變性。腎小球硬化症的免疫病理學表現為igg呈細線狀沉積於毛細血管壁、腎小球及腎小囊基底膜，補體和其它免疫球蛋白並不明顯，這種表現並不意味體內出現抗gbm抗體。電鏡檢查，主要特點是gbm均質性增厚，上皮細胞足突觸合，系膜基質增多，細胞數並無相應增加，並見系膜基質中的膠原纖維形成。終末期糖尿病腎病的腎髒大多為纖維增生，若有腎髒縮小，其表面軟廓仍光滑。 返回頁頭【臨床分期及表現】目前一般參照ⅰ型糖尿病分期標准分為五期：其中ⅰ、ⅱ型及部分ⅲ期為亞臨床期，主要表現為腎小球高濾過和肥厚增大，腎髒體積增大，可伴腎小球基底膜增厚，系膜增生，血糖控制不佳或運動時可出現暫時性微量白蛋白尿。血壓正常，多數患者病變長期處於這一階段，不發展到臨床糖尿病期。根據臨床，實用意義較大者為後ⅲ期，其分期標准、特點及表現分述如下：一、 早期糖尿病腎病(ⅲ期)：1. 多發生在病程>5年，典型者出現在患糖尿病10年以後。2. 腎髒病理特點為gbm增厚及系膜基質增多更明顯，出現腎小球結節型和彌漫型病變及小動脈玻璃樣變，已有小球荒廢。3. 尿檢有尿白蛋白排洩率(uae)輕增加(20-200µg/min或30-300mg/24h)多以放射免疫方法或酶聯法檢測較為敏感。此期血壓有升高趨勢。此期是發生臨床糖尿病腎病的高危期，若在這一階段進行有利的干預治療，仍有希望防止向大量白蛋白尿發展及延緩其發展速度。糖尿病控制不良者易發展到明顯的腎病階段。二、 臨床糖尿病腎病(ⅳ期)：特點是尿白蛋白排洩率>200µg/min(>300mg/24h)，尿總蛋白排出量>0.5g/24h。嚴重者(彌漫型損害病人)每日尿蛋白量>2.0g，可伴輕度鏡下血尿。腎髒病理損害表現為荒廢的腎小球增加。患者腎功能開始進行性下降，並出現高血壓。大多數病人的血肌酐尚不高。此期要注意以下幾點：1. 尿蛋白丟失不象其它腎髒病，隨腎小球濾過率下降而減少。2. 有大量蛋白尿的患者，必須仔細排除其它可能引起尿蛋白的原因。當有明顯血尿時，必須考慮除外其它腎髒疾病。據國外報道ⅱ型糖尿病腎病合並其它原發性腎髒疾病的發生率大約在23%左右。因此，在診斷中要仔細采集病史，借助尿液分析、影像學檢查和腎穿刺活檢進一步明確診斷。3. 糖尿病腎病水腫多比較嚴重，對利尿劑反應差，其原因除血漿蛋白低外，至少部分是由於鈉潴留比其它原因的腎病綜合征嚴重(近曲小管重吸收增加及高胰島素血症直接增加遠曲小管鈉重吸收等原因)。三、 晚期糖尿病腎病(ⅴ期)：為終末期腎衰，特點是普遍的腎小球毛細血管閉塞伴腎小球玻璃樣變性，腎小球濾過率很低，患者出現氮質血症、高血壓加重，低蛋白血症、大量蛋白尿、水腫加重，貧血，易出現高鉀血症，代謝性酸中毒。這期患者常常同時合並其它微血管合並症，如視網膜病變和周圍神經病變，合並心肌病變，以及冠心病、腦血管疾病及周圍血管病變等，這些嚴重的合並症常是糖尿病腎病尿毒症病人致死的原因，而且也給進入終末期腎衰患者的替代治療帶來了困難。要注意一點即在相當一部分糖尿病腎病患者中並沒有眼底病變，這一現象提示糖尿病腎病與糖尿病眼底病變的發生機制有相同之處，但還存在各自獨特的機制。 返回頁頭【實驗室及其它檢查】糖尿病腎病無特殊實驗室表現，主要檢驗項目為：(一) 尿白蛋白和尿蛋白測定，前者采用敏感的放射免疫測定尿中白蛋白，能在常規方法測出尿蛋白之前，早期發現腎髒損害，如uae20-200µg/min，即為微量白蛋白尿期，據此可診斷為早期糖尿病腎病，判定時至少6月內3次尿檢(以過夜晨尿標本更精確和方便，每次間隔不少於1個月)。當uae持續>200µg/min或常規尿蛋白定量>0.5g/24h可診斷為臨床糖尿病腎病。(二) 尿、血中β2一微球蛋白測定。正常尿中β2-mg極微，當腎小球濾過或腎小管重吸收功能有改變時(糖尿病腎病病中較早出現)可引起血和尿中β2-mg的(增高)改變，在常規尿蛋白檢查陰性的糖尿病人中，亦可做為早期診斷檢查指針，但須排除白血病、淋巴瘤、膠原病等全身性疾病的病人。(三) 眼底檢查：糖尿病腎病多合並有視網膜病變，尤其出現腎病綜合征者，幾乎都合並有視網膜病變。(四) 動態監測血壓，血壓升高是預測腎病的重要標志。(五) 早期可做放射性核素動態顯像(ect)和腎髒超聲，對發現腎小球濾過率增高和腎髒體積有無增大有一定早期診斷價值。晚期腎衰時，腎髒影像學在大部分病人仍顯示腎多無明顯縮小。 返回頁頭【診斷和鑒別診斷】糖尿病腎病如同其它糖尿病慢性並發症一樣，是在長期病程中逐漸而緩慢地發生的，在早期無任何自覺症狀，只有依靠檢測尿液才能診斷。ⅱ型糖尿病因起病隱匿有時缺乏典型症狀，難以確定其確切起病日期，部分患者在明確糖尿病診斷時即已合並尿檢異常，合並視網膜病變者支持腎病診斷。因尿蛋白陽性可見於多種情況下，如合並其它全身性疾病或存在心衰、感染時，以及合並腎髒疾病(免疫復合物腎炎)等。糖尿病病程少於5年的患者出現腎病綜合症征的表現時，腎功能不全時不伴明顯蛋白尿等，均應注意診斷糖尿病腎病需慎重。另外，糖尿病腎病通常沒有嚴重的血尿，因此當有明顯的血尿時，必須考慮除外合並腎小球腎炎，(如iga腎病等)，腎結核、腫瘤、尿路感染、腎乳頭壞死等。以上鑒別診斷有困難時，應考慮做腎活檢。糖尿病腎病發展至腎衰階段的速度個體差異很大，需綜合分析，做出判斷。【西醫治療】一、控制高血糖 糖尿病的良好控制(嚴格控制高血糖)被證明能夠減少/降低糖尿病腎病的發生及延緩其進展。(一)糖尿病腎病口服降糖藥的使用：注意宜選用糖適平，美比達等第二代磺脲類降糖藥，因其代謝產物主要經膽汁由糞便排出，對腎髒影響小，且不易引起低血糖反應，而優降糖、達美康的活性代謝產物均部分由腎髒排出，當腎功能不全排出延遲可引起頑固性的低血糖反應，尤其是老年人均應慎用。(二)胰島素的使用：ⅰ型糖尿病病人需長期用胰島素泵或強化胰島素注射方案嚴格控制血糖於良好水平。對單純飲食和口服降糖藥控制不好並已有腎功能不全的ⅱ型糖尿病病人，應盡早使用胰島素。具體使用方案有如下幾種：1、聯合治療方案(日間口服降糖藥及睡前注射中效胰島素)；2、分劑混合方案(中短效混合制劑每日早晚餐前注射)；3、多劑注射方案(每日予短效胰島素注射3次，早晚兩次合用中效制劑)。可根據治療反應選擇和調整方案。注意當病人腎功能受損達氮質血症時，病人因食欲減退進食減少，另一方面此時腎髒對胰島素的降解明顯減少，血循環中胰島素半衰期延長，要經常監測血糖，及時調整胰島素劑量以免發生低血糖。二、控制高血壓：高血壓雖不是糖尿病腎病的發病因素，但高血壓可加速糖尿病腎病的進展和惡化，抗高血壓治療在糖尿病腎病早期能減少尿蛋白和延緩gfr的下降，ⅱ型糖尿病患者，收縮壓>140mmhg者腎功能的下降速度為每年13.5%，收縮壓<140mmhg者則為1%。一般來說，糖尿病患者理想的血壓水平為120/80mmhg對一些合並神經病變和大血管病變者血壓可控制在130/85mmhg。在選擇治療藥物時，應注意以下幾點：(一)首選acei制劑無論是ⅰ型糖尿病，還是ⅱ型糖尿病，acei能減少糖尿病腎病患者尿蛋白的排洩，延緩其腎功能損害的速度。患者有無高血壓acei者都能產生上述效果，進一步表明acei在糖尿病腎病治療中的作用並不完全是通過降低全身高血壓來完成的，它更多地是在腎髒局部發揮保護腎功能的作用。acei對腎髒的保護作用主要是通過抑制血漿及組織中的血管緊張素轉換酶，減少血管緊張素ⅱ的產生，從而抑制由血管緊張素ⅱ導致一系列病理的生理過程。acei的作用機制可概括為：(1)改善腎小球血流動力學。acei可通過減少血管緊張素ⅱ產生及抑制緩激肽降解來擴張出球動脈，降低腎內壓力從而減輕腎小球損傷；(2)抑制腎組織局部多種細胞因子 ，如pdgf、tgf-β1產生。上述細胞因子能刺激腎髒細胞增殖、肥大和細胞外基質的產生；(3)抑制腎小球系膜細胞、纖維母細胞和巨噬細胞的活性。抑制這些細胞的過度增生及肥大，減輕腎間質纖維化過程；(4)減少腎小球濾過膜孔徑，改善濾過膜的電荷分布，減少蛋白尿及尿蛋白排洩對腎小管間質的損傷。注意問題：腎功能嚴重受損(scr>4mg/dl)及伴有器質性腎a 狹窄者禁用。用藥最初2-4周需注意監測血肌酐、血k+，經肝腎雙信道排洩制劑如蒙諾、洛汀新使用時較為安全。妊娠期禁用。血管緊張素ⅱ受體拮抗劑因致咳嗽，皮疹及血k+增高等副作用較少，可替換acei或與其合用，有報道聯用能提高療效。(二)鈣離子拮抗劑(ccb)亦可做為一線用藥，對糖脂代謝無不良影響，推薦使用長效制劑或短效控釋劑，與acei類聯合應用為較佳方案。(三)利尿劑不做為治療的一線用藥，噻嗪類利尿劑因具有許多與劑量有關的副作用，如升高血糖，產生低血鉀和高脂血症等，使用劑量宜偏小，腎功能不全的病人可選用袢利尿劑。(四)β受體阻滯劑可加重代謝紊亂，掩蓋低血糖症狀和加重周圍血管疾病，使用時須慎重，必要時選擇β1受體阻滯劑。(五)α受體阻滯劑降壓效果確定，對糖代謝無影響，長期應用可改善脂代謝，減輕前列腺增生病人的排尿困難，但可引起體位性低血壓，伴植物n病變和老年人慎用，注意首劑效應。三、限制飲食蛋白質攝入臨床和實驗研究均觀察到，高蛋白飲食可增加腎小球的血流量和壓力，加重高血糖所引起的腎血流動力學改變，適量的蛋白(0.8g/kg.d)飲食對臨床期糖尿病腎病可使其gfr下降速度減慢，應以高生物價值的動物蛋白為主，在胰島素保證下，可適當增加碳水化合物的入量以保證有足夠的熱量，避免蛋白質和脂肪分解增加。總之，對早期糖尿病腎病和臨床糖尿病腎病，目前有效的干預性治療，首先是盡可能控制血糖接近正常，其次是控制血壓降到至少≤140/90mmhg，第三限制蛋白質入量每日不超過0.8g/kg。四、透析和移植(一)維持性血透及腹膜透析 多數終末期糖尿病腎病病人在血肌酐值530-710µmol/l時即應開始進行替代治療，宜稍早於非糖尿病人。可首選腹透，其特點和優勢在於：①緩慢持續超濾有利於保持殘存腎功能；②血流動力學穩定，較少出現低血壓，對老年心血管功能不穩定者更適合；③無需抗凝，避免加重眼底出血；④方便，不需到透析中心透析；⑤不需建立動靜脈瘘，血管條件不好者更為適合。糖尿病腎病病人血透的存活率和腹透(capd)無明顯差別，但由於終末期糖尿病腎病病人除腎髒病變外，幾乎同時都合並有其它器官的血管合並症，尤其是全身性小動脈硬化，血管壁僵硬，血透的血管信道難以建立，動靜脈瘘管保留使用時間明顯短於非糖尿病病人，因此，血透病人的存活率低於非糖尿病病人。腎髒移植應做為糖尿病腎病腎衰患者的重要治療方法，目前由於腎移植條件的改善，新的免疫抑制劑的應用，糖尿病腎病腎衰患者移植後的存活率與非糖尿病患者相似，且患者生活質量明顯高於透析患者，有條件者可做腎一胰聯合移植。手術前應詳細進行各主要器官(心、肺、眼、膀胱、下肢等)檢查。 返回頁頭 【中醫病因病機】中醫學在很早就已經認識到糖尿病腎病的存在，如《證治要訣》：“三消久而小便不臭，反作甜氣，更有浮在溺面如豬脂，此精不禁，真元竭矣。”《聖濟總錄》亦指出：“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開阖不利，水液內聚而腫。”故中醫學認為本病的病因亦由於消渴日久，腎體受損，固攝無權，氣化失司，精微外洩，水濕內停，泛溢肌膚，四肢，甚則氣損及陽，髒氣漸衰，水濕濁毒內蘊，阻遏髒腑功能，彌漫三焦，導致關格，神昏，厥脫等危疾。病位以腎為中心，主要涉及肝、脾、心等髒。病程初期以五髒陰虛為主，可以出現陰虛內熱，肝腎陰虛，氣陰兩虛等變化，中後期則津傷氣耗，陰損及陽，以陰陽兩虛或陽虛水腫的症狀為主，病程中多挾瘀血濕熱或濁毒，故為虛實兼挾之疾。 返回頁頭 【中醫辯證論治】以髒腑辯證為主，結合八綱辯證，注意分辯虛實寒熱，以標本兼顧為治則，以滋陰清熱或益氣養陰或陰陽兼調，溫陽利水等為治法，結合化瘀通絡、利濕化濁等。由於糖尿病腎病病程較長，多數有虛實夾雜表現，故治療時宜兼顧其標。如挾瘀血者加丹參、澤蘭、桃仁、紅花、川芎。濕熱重者加黃連、蘇葉、竹茹、佩蘭。濁邪內蘊加大黃、土茯苓。水濕重者加前仁、豬苓、冬瓜皮。一、陰虛燥熱主證 煩渴多飲，多食善饑，口干舌燥，身體漸瘦，尿色黃濁，舌邊尖紅，苔薄黃少津，脈洪數。治法 清熱養陰。方藥 人參白虎湯合消渴方加減。人參6g，生石膏30g，知母12g，花粉10g，黃連3g，麥冬10g，石斛10g，山藥10g。二、氣陰虧損主證 面色無華，形體消瘦，疲乏無力，多汗，心慌氣短，口渴多飲，小便頻數，尿中多泡沫，大便干結，舌尖紅，苔薄白，脈細數無力。治法 益氣滋陰。方藥 生脈散合玉女煎。人參6g，山藥10g，黃芪30g，生地15g，玄參10g，花粉10g，知母10g，丹皮10g，赤芍10g，竹葉10g。三、陰陽兩虛主證 面色黯滯或蒼白，耳輪干枯，腰膝酸軟，面足微腫或五心煩熱，尿量短少，惡心嘔吐，舌黯淡，苔白，脈沉細無力。治法 益腎助陽固澀。方藥 金匮腎氣丸加減。附子6g，肉桂3g，熟地15g，山藥10g，山萸肉6g，丹皮10g，茯苓15g，澤瀉10g，桑螵蛸10g，覆盆子10g，桃仁10g，紅花6g