二甲雙胍：酸中毒幾率有多大？

　　但有些臨床醫生因考慮到二甲雙胍可能導致乳酸酸中毒,因此在臨床應用中顧慮重重,甚至導致不少原本可從二甲雙胍治療中獲益的患者錯失治療良機。然而,二甲雙胍是否可增加乳酸酸中毒危險仍是一個備受爭議的問題。

　　二甲雙胍對乳酸代謝的影響

　　Stumvoll等的研究表明,二甲雙胍雖可因抑制乳酸轉變為葡萄糖而導致乳酸積聚,但同時也可促進乳酸氧化為CO2後排出體外,從而降低乳酸水平。兩種作用相互抵消,因此不會造成嚴重的乳酸酸中毒(圖1)。

　　無證據證明二甲雙胍與增加乳酸酸中毒風險相關

　　不同雙胍類藥物的作用機制不同,因此乳酸酸中毒的發生率也有天壤之別。既往的研究證明,苯乙雙胍的乳酸酸中毒發生率高達1/500,而二甲雙胍的發生率<1/100000。

　　Salpeter等對194項有關二甲雙胍的研究進行了系統性回顧和荟萃分析。結果顯示,接受二甲雙胍治療的36893患者-年和未接受二甲雙胍治療的30109患者-年者均未發生乳酸酸中毒。二甲雙胍治療期間患者的平均乳酸水平為11.2 mg/dl,與非雙胍類藥物比較無顯著差異(P=0.07);而苯乙雙胍治療期間患者的平均乳酸水平為18mg/dl,二甲雙胍較苯乙雙胍顯著降低了6.8 mg/dl(P<0.001)。該結果提示,尚無證據證明二甲雙胍與增加乳酸酸中毒風險有關。

　　2006年最新發表的Cochrane研究結果亦顯示,二甲雙胍乳酸酸中毒發生率為6.3 例/10萬患者-年,而非二甲雙胍的發生率為7.8例/10萬患者-年,兩組間無顯著差異。在美國,1995年以前二甲雙胍尚未上市,其2型糖尿病乳酸酸中毒發生率為0.169例/1000患者-年,而1995-1996年的發病率降為0.047例/1000患者-年;1995-1997年為0.032例/1000患者-年,可見二甲雙胍上市後乳酸酸中毒的發生率非但沒有升高反而有所下降。

　　乳酸酸中毒的高危因素

　　雖然二甲雙胍與乳酸酸中毒風險增加無明確的相關性,但在一些具有高危因素的患者中應用二甲雙胍,則可能誘發乳酸酸中毒,如腎衰、肝功能下降、缺氧或酗酒等;而糖尿病病程、二甲雙胍劑量、患者年齡和性別、血二甲雙胍水平都不是促使乳酸酸中毒的原因。

　　二甲雙胍與腎功能

　　腎衰是二甲雙胍臨床應用的禁忌證之一,原因是隨著患者腎功能的下降,二甲雙胍的清除率也隨之降低,進而導致藥物蓄積,誘發乳酸酸中毒。但目前也有研究顯示,即使是腎功能不全的患者應用二甲雙胍也不會顯著增加體內的乳酸水平。

　　德國一項研究納入308例糖尿病患者,其中74%具有二甲雙胍禁忌證,包括輕度腎損害(肌酐水平<200 μmol/L)、心力衰竭(25%)、冠心病(51%)等。所有患者均接受二甲雙胍治療。在隨訪的3.5年間,無1例患者出現乳酸酸中毒。同樣,蘇格蘭進行的一項研究納入847例糖尿病患者,其中24.5%具有二甲雙胍禁忌證者中的4.8%合並腎功能不全。在隨訪的3年中僅1例發生乳酸酸中毒事件,但該患未伴腎髒受損。

　　由此可見,即使具有二甲雙胍禁忌證的患者,應用二甲雙胍也不會增加乳酸酸中毒的風險。但應該注意的是,在患者伴腎功能不全的情況下使用二甲雙胍,必須密切監測其腎功能。

　　雖然既往有研究顯示,二甲雙胍治療可能與乳酸酸中毒相關,但至今尚無證據證明兩者間具有因果關系。然而二甲雙胍優異的降糖療效,有效的體重控制和心血管保護作用,均確保了其在2型糖尿病治療中的一線地位。