1型糖尿病干細胞治療進展

        自80年代以來，1型糖尿病發病的自身免疫機制已經確立。由於胰島β細胞遭受淋巴細胞介導的自身免疫性攻擊而選擇性被破壞，在臨床診斷為1型糖尿病時已有接近70%-80%的β細胞功能受損。盡管胰島素的使用可以控制血糖，明顯減少1型糖尿病病人慢性並發症的發生，但是病人發生終末期器官功能不全以及低血糖的相關風險仍然存在。更為重要的是，DCCT研究發現，確診時C肽相對高水平並維持數年的1型糖尿病病人，其長期微血管並發症及嚴重低血糖事件的發生明顯低於C肽水平較低或者測不出的1型糖尿病病人。因此，在1型糖尿病及相關並發症的治療中，除控制血糖達標外，保護β細胞功能、促進β細胞再生則是另一個重要目標。

　　在β細胞再生研究中，胰腺和胰島移植以及干細胞移植試圖通過重建內源性胰島素分泌而成為在1型糖尿病治療中尋找可能替代治療的新方向。在過去20年中已有多個城市的研究中心進行了胰腺和胰島移植，1999年Edmonton胰島移植方案公布和實施，研究表明胰島移植可以使部分病人脫離胰島素治療，並維持血糖穩定達2年。但全胰腺和胰島長期移植的效益並不明確，而且由於缺乏供體器官以及需要終生免疫抑制治療，因此存在很大局限性。為重建胰島內源性分泌，更多研究者將目光投向干細胞移植技術。干細胞是一種非特化細胞，具有分化潛能，特定條件下，干細胞能夠分化為超過200種的細胞類型。具有分化為胰腺細胞潛能的細胞類型包括：成體/組織干細胞（成體胰腺細胞自身，胰源多潛能前體細胞，胰管細胞，肝細胞，脾細胞等），胚胎干細胞，骨髓間充質干細胞，骨髓造血干細胞等。成體/組織干細胞可以在體外誘導分化為表達胰島素的細胞，並逆轉糖尿病鼠的高血糖。但缺點是成體/組織干細胞需要進行體外誘導，誘導分化後對細胞的確認以及移植後安全性問題是困擾成體/組織干細胞臨床應用潛能的最大難點。胚胎干細胞可以低頻率自發分化為胰島素分泌細胞，在特定條件下分化能力增強。動物研究表明，將由胚胎干細胞克隆的胰島素分泌細胞移植到鏈脲佐菌誘導的糖尿病小鼠脾髒，在一周內可使糖尿病小鼠的高血糖得到糾正，並使血糖維持正常達1年的時間。因此胚胎干細胞治療為1型糖尿病的治療提供的了新的方向。但對胚胎干細胞涉及到人胚胎干細胞使用的倫理問題，以及由於胚胎干細胞較強的增殖能力和發展為畸胎瘤的風險，使得胚胎干細胞的應用潛能受到限制。近年的體細胞核轉移技術可將動物的體細胞轉化為胚胎干細胞，但目前還不能證明這種方法對人類細胞也有效。小鼠和大鼠骨髓間充質干細胞體外具有分化為胰島素分泌細胞的潛能，在轉錄因子誘導下分化為胰島素表達細胞，並可以逆轉糖尿病鼠的高血糖。人骨髓來源的間充質干細胞雖然可以提供分化為胰腺內分泌表達型及胰島素分泌細胞的可能性，然而，我們距離得到臨床應用數量的目標還很遠。骨髓造血干細胞移植通過免疫清除和免疫重建治療自身免疫疾病，其優勢包括：相對短時間內恢復血細胞生成，盡早恢復免疫功能，以及較少的並發症如感染、出血、住院時間縮短等等。

　　2007年巴西研究學者Julio C. Voltarelli 對於新診斷1型糖尿病病人通過自體非血清骨髓造血干細胞移植技術短期重建了1型糖尿病病人β細胞內源性胰島素分泌。該研究入選了15例1型糖尿病病人（14-31歲），確診時間在6周內，GAD抗體陽性，沒有酮症酸中毒的病史。隨訪時間7-36個月（平均18.8個月），14例病人在治療後脫離胰島素治療，其中一例病人脫離胰島素治療長達35個月，最短的2例脫離胰島素治療的時間分別為1個月和5個月。治療後，平均C肽曲線下面積較治療前明顯改善，並維持穩定達24個月。我們中心在此方面進行了一些研究，初步研究結果提示，對於新診斷的1型糖尿病病人通過大劑量免疫抑制劑聯合自體造血干細胞移植技術可以重建1型糖尿病病人內源性胰島素分泌，誘導大部分病人相當長時間脫離胰島素治療。我們正在期待著更深入的研究進展！