你聽過3型糖尿病嗎？

　　當人體自身胰島細胞受到免疫系統攻擊，無法生產胰島素時，1型糖尿病發生;當人體對胰島素敏感性降低、發生胰島素抵抗時2型糖尿病發生。當大腦中掌管記憶的神經突觸缺乏胰島素時，是否有又一種類型的糖尿病發生?

　　在培養的海馬神經元細胞中，1 μM胰島素可以完全阻止ADDL誘導的樹突IR缺失，表現為熒光增強(圖1a和1b)。通過檢測氧化應激水平的DHE熒光測試發現，在暴露於ADDL的海馬細胞中，用胰島素處理可減少細胞的氧化應激，表現為紅色熒光減弱(圖2a和2b)。

　　同樣暴露於ADDL為期24小時，胰島素處理過的神經元細胞(圖3a)與未處理過的(圖3b)相比，前者突觸樹突棘(綠色熒光標記)更多，突觸結合的ADDL(紅色熒光標記)更少(圖3c和3d)。

　　阿爾茨海默病：你了解多少?

　　阿爾茨海默病(AD)是神經系統疾病，表現為記憶丟失並逐漸進展為嚴重癡呆。1906年，德國精神科醫師阿爾茨海默首次發現了這種疾病。在隨後的研究中，人們發現AD伴隨著一系列組織病理學、分子以及細胞信號通路的變化。包括神經細胞死亡、神經原纖維纏結、β澱粉樣蛋白聚集和線粒體功能受損、細胞能量代謝改變以及慢性氧化應激等。有研究提示，在早期AD中，神經細胞對葡萄糖利用下降、能量代謝受損等均與胰島素信號通路受損有關。

　　美國學者於2005年證實，胰島素和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、IGF-2及其受體在AD患者中樞神經系統中的表達顯著降低，而且降低幅度與AD進展程度相關。這樣的結果把AD與胰島素明確聯系在了一起，也第一次提示“AD可能是3型糖尿病”的假說。相關論文發表於《阿爾茨海默病雜志》[J Alzheimers Dis 2005,7(1)：63]。

　　ADDL的神經毒性作用

　　大腦中的神經突觸和突觸可塑性在記憶功能中起著至關重要的作用。每個神經元細胞都伸出軸突和樹突，它們的表面布滿突起狀的樹突棘。樹突棘是神經元間形成突觸的主要部位，而突觸又連接了各個神經元細胞。在學習記憶過程中，突觸可塑性常與樹突棘的形態變化相伴發生。

　　1998年，美國西北大學的克萊因(Klein)等首次將AD的致病元凶“曝光”——由β澱粉樣蛋白寡聚物形成的β澱粉樣蛋白衍生的可擴散配體(ADDL)是一種神經毒素，可與神經突觸結合，破壞其結構、阻礙其功能;突觸與ADDL結合後，神經元細胞之間無法“溝通”，進而引起記憶丟失和相關的神經損害。相關論文發表於《美國科學院院刊》[Proc Natl Acad Sci U S A 1998,95(11)：6448]。

　　大約一年前，Klein等又發現，神經元細胞表面的胰島素受體(IR)對ADDL非常敏感，進一步揭發了ADDL的“罪行”——ADDL可導致神經元表面IR數量減少，干擾胰島素信號傳導，進而導致神經元對胰島素的敏感性降低，甚至發生胰島素抵抗。相關論文發表於《美國試驗生物學學會聯盟雜志》[FASEB J 2008,22(1)：246]。

　　胰島素對神經的保護作用

　　在剛剛發表的研究中，Klein等發現，使用胰島素可以防止ADDL與神經突觸結合，對神經突觸有保護作用 [Proc Natl Acad Sci U S A 2009,106(6)：1971]。

　　試驗結果表明，較低濃度的胰島素即可保護暴露於ADDL的神經元細胞表面IR(圖1)。ADDL增加神經突觸氧化應激，而胰島素對這個不良作用也有抑制作用(圖2)。此外，胰島素還可保護突觸樹突棘不受ADDL損害。在暴露於ADDL 24小時後，突觸樹突棘呈現嚴重受損，而胰島素能夠抑制ADDL誘導的神經突觸樹突棘變性(圖3)。進一步分析表明，胰島素的這些保護作用有賴於IR活性。采用IR蛋白酪氨酸激酶活性抑制劑可以完全阻斷胰島素對抗ADDL的能力。

　　用於治療2型糖尿病患者胰島素抵抗的藥物羅格列酮(胰島素增敏劑)可以增強胰島素對神經突觸的保護作用。暴露於ADDL的海馬神經元細胞在經過100 nM胰島素和10 μM羅格列酮處理後，細胞與ADDL結合減少，樹突表面IR豐富。

　　進一步分析發現，聯合應用羅格列酮與胰島素對神經突觸的保護屬於協同作用，而非疊加作用。