二甲雙胍：笑到最後的抗糖尿病藥

　　從被發現到成為治療II型糖尿病的一線藥物，二甲雙胍可是歷盡了一番坎坷。此外，它對治療某些其他疾病也有一定效果，不過，並不包括減肥哦

　　二甲雙胍是II型糖尿病治療的一線藥物，可以預防糖尿病引起的大血管和微血管病變，改善高胰島素血症和胰島素抵抗、改善血脂代謝，逆轉前期糖尿病。但，它當上“一哥”的道路並非一帆風順。

　　從山羊豆說起

　　山羊豆（Galega officinalis）是一種原產於歐洲南部和西南亞的豆科多年生草本植物，像其他藥用植物一樣（如 藥用大黃 Rheum officinale），“officinalis”在拉丁語中的含義是“被售賣的藥草”。在中世紀，這種植物的地上部分被用來治療鼠疫、蛇咬、瘴氣、排尿困難，甚至還被用來飼養牲畜以增加奶制品產量，“Galega”正是希臘語“gala”（牛奶）和“aigos”（山羊）的組合。在那個時候，人們已經知道用它來治療多尿——糖尿病的典型症狀。

    如今山羊豆已經遍布世界各地，它還有“山羊芸香”、“法國紫丁香”、“西班牙三葉草”等許多名字。最初是被當做牧草引進，但人們發現它能使牲畜出現肺水腫、低血壓、麻痺等症狀甚至死亡，在美國的35個州，它在聯邦政府A級有害雜草名單中榜上有名。之所以對牲畜有害，原因是這種植物富含胍類化合物，“胍”是一種含三個氮原子、鹼性極強的小分子化合物，作為蛋白質代謝的產物，它還存在於人的尿液中。早在1918年，人們就已經在動物研究中發現它具有降低血糖的作用，無奈由於毒性太大，科學家只得另起爐灶，將目光轉向它的類似物，比如，山羊豆鹼（galegine）——山羊豆中含量頗豐、毒性較小的一種成分。

　　1927年的一項研究發現，給兔和狗注射較高劑量的山羊豆鹼，能使他們出現類似低血糖的症狀，隨後進行的人體試驗驗證了這一結論。一時間，一系列胍類衍生物被源源不斷地合成出來——雙胍類化合物的降糖潛能比胍類更強，安全性也更好，而十烷雙胍（Synthalin）被發現耐受性和療效更好，開始應用於臨床。

　　生不逢時

　　1929年，我們故事的主人公二甲雙胍作為雙胍家族的小弟弟也來到了人世，但它那點微弱的光芒完全被同時代誕生的巨星——胰島素——吞沒了。

　　胰島素是人體內惟一能降低血糖、促進血糖利用的活性物質，糖尿病的病因在於胰島素分泌和（或）作用缺陷，因此使用藥物恢復胰島素水平，促進糖類代謝就成了糖尿病治療的根本。在它發現的最初十幾年，人們一度天真地以為糖尿病問題已經完全解決。在這樣的潮流下，二甲雙胍只得繼續隱姓埋名。

　　三兄弟之爭

　　但是，在對胰島素的不斷研究中，人們發現它問題多多：嚴重低血糖發生率高、會導致體重增加、使用不便等。第二次世界大戰期間，在研究磺胺類藥物抗菌作用的同時，人們發現它會引起意外低血糖，這開創了磺脲類口服降糖藥的先河，也重新激發了人們在更大范圍內研究糖尿病治療藥物的熱潮。

　　法國糖尿病學家Jean Sterne被認為是發現二甲雙胍作用的關鍵人物，他首次進行了二甲雙胍的人體研究，並給它取名為”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格華止”），一直沿用至今。1957年，Sterne發表了關於二甲雙胍的研究論文，幾乎同時，關於二甲雙胍的兄弟苯乙雙胍、丁雙胍的研究論文也得到發表。

    二甲雙胍在法國上市，苯乙雙胍在美國和北歐國家上市，丁雙胍則在德國上市。在最初的競爭中，由於降糖作用較弱，與降糖作用強大的苯乙雙胍相比，二甲雙胍幾乎沒有什麼競爭力，其應用幾乎只限於法國。苯乙雙胍在60年代大出風頭，但“人無千日好，花無百日紅”，美國科學家逐漸發現其導致乳酸酸中毒的風險較高，而這種並發症死亡率較高。70年代末，苯乙雙胍幾乎完全退出了市場，同屬於雙胍家族的二甲雙胍也受到波及，一度被建議退市，就這樣再次陷入被冷落和誤解的境地。

　　東山再起

　　苯乙雙胍退市之後，Sterne等研究者沒有打退堂鼓，仍然堅持進一步探索，隨後陸續進行的研究發現，二甲雙胍與磺脲類口服降糖藥具有完全不同的作用機制——由於分子結構不同，它不會抑制乳酸的釋放和氧化，導致的乳酸酸中毒發生率也遠遠低於它的兩個兄弟，只是當時這一顧慮被主觀誇大而已。又過了快20年，二甲雙胍於1995年才在美國得到了上市許可，此時距離第一篇論文的發表，已經足足過了38年。

　　“每個成功藥物的背後，都有一個偉大的試驗”， “UKPDS研究”（英國糖尿病前瞻性研究）最終幫助二甲雙胍走上了II型糖尿病治療的第一線。

　　這項研究從1977年開始到1997年結束，之後又隨訪10年，總共歷時30年，不僅是醫學史上耗時最長的研究，也是糖尿病治療領域發展史上一個劃時代的裡程碑，對糖尿病的防治規范和指南的制定具有極大的影響。在這個試驗中，二甲雙胍強化治療被首次證實在降低血糖的同時還具有心血管保護作用，這一效應在超重患者中尤為明顯。

　　蟄伏多年的二甲雙胍終於可以揚眉吐氣了，不僅療效確切，作為老藥它還具有價格低廉的優勢，現在已經當仁不讓地成為各種糖尿病治療指南的一線推薦。如2010年版《中國人II型糖尿病防治指南》指出“如果單純生活方式不能使血糖控制達標，應該開始藥物治療。II型糖尿病藥物治療的首選是二甲雙胍”；2012年版《美國糖尿病學會指南》中推薦：所有 II型糖尿病患者一旦診斷明確，則應開始接受生活方式干預並加用二甲雙胍。作為糖尿病治療的一線藥物，據估計全世界有1.2億人在使用它。

　　續寫“神話”

　　除了治療糖尿病之外，二甲雙胍在臨床中還可常規治療多囊卵巢綜合征（一種困擾育齡期婦女的常見疾病，常伴隨胰島素抵抗）。此外，胰島素是一種具有生長作用的激素，許多研究發現，II型糖尿病患者的癌症發生風險顯著增高，盡管機制不明，但二甲雙胍可以降低糖尿病患者的腫瘤風險，或許將來它可以被用來進行癌症預防和治療。一些研究還發現二甲雙胍具有改善非酒精性脂肪肝的症狀，預防並治療常見的致盲疾病葡萄膜炎，降低帕金森病患病率等等潛在的作用。

　　盡管命運跌宕起伏，但是二甲雙胍的發現歷程再次印證：是金子總會發光。除了糖尿病治療，也許還會有新的用途。不過，其“新用途”可不包括減肥哦，詳情請參考問答: "治療糖尿病的藥可以用於減肥？"

　　參考文獻：

　　1.Metformin: The Gold Standard. Edited by Bailey， Campbell， Chan， Davidson， Howlett and Ritz.

　　2.Metformin: its botanical background. Practical Diabetes Int 2004， 21(3): 115–117.

　　3.Goat's rue – French lilac – Italian fitch –Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: The Edinburgh connection. J R Coll Physicians Edinb， 2005(35): 258–260.

　　4.The blooming of the French lilac. J Clin Invest， 108:1105–1107.

　　5.Diabetes drug could work against Alzheimer's， animal study suggests. Pak J Biol Sci. 2011， 14(3): 244.

　　6.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012 May 3.

　　藥品評價. 2012， 9(10).