腸促胰島素類新藥會是糖尿病患者的新曙光嗎？

　　糖尿病作為一個單病種在全國乃至世界召開了許多次研究學習會議，這不僅說明了糖尿病的患病人群多、病情復雜，而且促進了糖尿病療法的迅速進步。

　　但在過來的30年中，全球和我國的2型糖尿病（t2dm）患病率急劇上升，給社會帶來了日益繁重的擔負。總體來說，目前t2dm的控制達標率較低，且在過來5年中未出現進一步發展。目前臨床上運用的降糖藥物，在維護胰島β細胞功用方面也尚無打破性停頓。因而尋覓新的醫治機制和研發新藥物是進步t2dm醫治達標率的希望之一，而胰高血糖素樣肽-1（glp-1）相似物的問世，極大的鼓舞了患者和研究人員們的希望和熱情。

　　1.腸促胰素的發現及醫治潛力

　　上世紀80年代，生理學研討顯示，葡萄糖口服可比靜脈輸注惹起更強的胰島素分泌，提示能夠存在促進胰島素分泌的內源性物質，該物質僅在口服葡萄糖時分泌，呈葡萄糖依賴式地添加胰島素的釋放。後來人們發現，小腸內分泌細胞發生的一種激素可調理胰島對進餐的反響，該激素在餐後會促進胰島素的過量分泌，因此被命名為腸促胰素（incretin），餐後胰島素總量的60%是在其作用下分泌的。進一步研討顯示，人體的腸促胰素次要有兩種，辨別是glp-1和葡萄糖依賴的促胰島素多肽（gip），其作用均由相應的特異性受體介導。人體研討顯示，t2dm患者口服和輸注葡萄糖後，胰島素分泌量的差別降低，提示腸促胰素作用削弱；t2dm患者餐後gip程度與安康人相當，而glp-1的程度明顯低於安康人，標明t2dm患者存在glp-1缺乏。另一方面，glp-1較gip具有更強的促胰島素分泌作用，並有抑制餐後胰高血糖素分泌、延緩胃排空、抑制攝食等gip所不具有的生理作用。因而glp-1比gip更合適成為醫治t2dm的靶點，開發進步glp-1程度的藥物具有重要的臨床價值。

　　2.glp-1的作用機制和特點

　　glp-1可作用於人體的多個器官和組織，並發生有利的生理學作用，高血糖時促進胰島素分泌並抑制胰高血糖素分泌，繼續輸注glp-1可明顯降低t2dm患者的空腹和餐後血糖程度。延續輸注6周glp-1後，t2dm患者的糖化血紅蛋白（hba1c）可明顯降低。即便關於磺脲類藥物生效的t2dm患者，輸注glp-1仍能惹起明顯的降糖和促胰島素分泌作用。與其他胰島素促泌劑不同的是，glp-1促進胰島素分泌的作用依賴於較高葡萄糖程度，在正常和較低葡萄糖程度下，glp-1促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用很弱醫`學教育網搜集整理。細胞程度的研討顯示，在低葡萄糖程度下，glp-1與β細胞上的g蛋白偶聯受體特異性結合後，僅惹起鈣離子大批內流和胰島素微量釋放，而高血糖時，β細胞內的三磷酸腺苷/二磷酸腺苷（atp/adp）比值降低，atp依賴的鉀通道開放使β細胞復極化延遲，glp與其受體結合後可惹起鈣離子長工夫內流，並招致較多的胰島素釋放。glp-1促進胰島素分泌的作用呈葡萄糖依賴性，使得降低glp-1程度的藥物根本不會惹起低血糖。此外，glp-1在葡萄糖攝入前延續輸注3小時，可明顯改善胰島素的第一時相分泌，標明其促胰島素分泌作用比擬契合正常的生理形式。

　　維護β細胞

　　β細胞功用衰退是t2dm疾病停頓的中心緣由。glp-1延續輸注6周可明顯改善t2dm患者的β細胞功用。在植物實驗和體外研討中，glp-1還能激活β細胞再生，維護人β細胞的正常形狀，並且抑制β細胞的凋亡。這一特性使glp-1有希望遏制t2dm的疾病停頓，惹起了糖尿病學界極大的關注。

　　胰腺外作用

　　注射glp-1可延緩胃排空，臨時輸注後尚可作用於下丘腦攝食中樞，添加飽脹感並抑制進食，這也有利於t2dm患者控制血糖和體重。已知心肌細胞也有glp-1的特異性受體，glp-1與之結合後，可以模仿胰島素樣作用，添加心肌細胞對葡萄糖的攝取。在重度充血性心衰患者中停止的臨床研討顯示，此類患者臨時輸注glp-1，可以改善左室射血分數（lvef）並加強運動才能。

　　3.glp-1的藥理學作用及其面臨的成績

　　雖然glp-1具有多種醫治t2dm的無益機制，將其作為藥物用於臨床，臨時以來卻有難度。glp-1進入人體後，可被普遍存在的二肽基肽酶-4（dpp-4）疾速降解，半衰期僅為1～2分鐘。因而，如運用自然glp-1醫治t2dm，只要繼續輸注才干將其濃度堅持在無效程度。而關於t2dm這種慢性疾病的醫治，繼續輸注的用藥方式無疑會限制glp-1的使用。為使glp-1使用於臨床，有兩種思緒是可行的：對glp-1停止構造修飾，使其不易被dpp-4降解；或是抑制dpp-4，延緩內源性glp-1的降解使其程度降低。目前，glp-1相似物和dpp-4抑制劑這兩個類別均已有藥物取得fda審批用於醫治t2dm，並顯示出較好的平安性和降糖療效。

　　從目前的臨床數據看，glp-1相似物降低glp-1程度、降低hba1c和餐後血糖的效果很能夠優於dpp-4抑制劑，並可較dpp-4抑制劑更無效地發揚延遲胃排空、增加熱量攝入和改善胰島功用等作用。dpp-4不只可降解glp-1，還可降解包括gip在內的多種肽類。使用dpp-4抑制劑後，glp-1、gip等多種受dpp-4降解的多肽程度均可降低。如前所述，gip不具有降低胰高血糖素分泌、抑制攝食和胃排空等glp-1所具有的功用。此外，在t2dm患者中並未察看到gip缺乏，但發現了相似於gip抵抗的情況，使gip作用削弱。因而dpp-4抑制劑降低gip的作用對t2dm並無分明的醫治價值。其他受dpp-4降解的肽類程度降低後發生的作用尚待研討。而glp-1相似物可較dpp-4抑制劑愈加強效、特異地降低glp-1程度，更充沛地發揚降糖作用。