臨床常用口服降糖藥包括磺脲類以及非磺脲類（格列奈類）胰島素促泌劑、雙胍類、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類（TZD）和二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑等。所有降糖藥物都可能發生副作用，並因藥物類別和具體藥品不同而異。總體而言，降糖藥益處大於風險，但仍有一定比例應用降糖藥的患者出現副作用，包括低血糖、體重增加、胃腸道不良反應、水腫等不良反應。據美國中毒控制中心協會（AAPCC）2010年的中毒數據，降糖藥引發的案例近20000例，其中雙胍類藥物引發的案例7503例，胰島素為6080例，磺脲類藥物為3998例，TZD為1101例，其他或未知的降糖藥為1235例。重視降糖藥的安全性，不僅是順應患者利益至上的大形勢，同時也是保護醫生的最佳選擇。
低血糖
•原因 2型糖尿病患者發生低血糖的主要原因是降糖藥物的應用。磺脲類、格列奈類促泌劑、胰島素可以增加低血糖風險；而雙胍類、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類等藥物單用一般不發生低血糖。其他危險因素還包括老年、病程長、飲食不規律等。
•診斷標准和臨床特點 接受治療的糖尿病患者，血糖≤3.9 mmol/L即診為低血糖。按症狀可以分為嚴重低血糖、症狀性和無症狀性低血糖。老年患者發生低血糖時可表現為行為異常或其他非典型症狀。部分患者屢發低血糖後，可表現為無先兆症狀的低血糖昏迷。
•解決辦法 熟悉低血糖的可能誘因和臨床特點；熟悉常見降糖藥的低血糖發生風險，合理選擇用藥方案；指導患者飲食、運動和藥物的合理配合，加強自我血糖監測等，可有效降低低血糖發生風險。
體重增加
•原因 多項研究顯示，體重增加是胰島素、促胰島素分泌劑和TZD類藥物治療的常見副作用。引起體重增加的機制包括藥物的胰島素同化作用（促進脂肪、蛋白質和糖原合成，引起饑餓感和熱量攝入增多），以及體液潴留。
•研究結果 UKPDS研究結果顯示，磺脲類藥物使患者平均體重增加約1.7 kg；ADOPT研究顯示，格列本脲組患者平均體重增加約3.3%；雙胍類和α糖苷酶抑制劑可以降低體重。
•解決辦法 對於肥胖患者，避免首選上述藥物治療。臨床治療時，使用利尿劑可減輕水鈉潴留，加強飲食控制和增加運動有助於減少體重的增加。
胃腸道不良反應
•原因 二甲雙胍所致消化道反應較常見，發生率為5%~20%；α糖苷酶抑制劑亦可導致胃腸脹氣和腸鳴音亢進等不良反應，但在ACE研究中，α糖苷酶抑制劑組基本沒有因為胃腸道不良反應而退出研究者。
•臨床表現 消化道不良反應包括異味、惡心、厭食、腹脹、腹痛、大便稀薄等；多出現在用藥初期或空腹用藥時。
•解決辦法 α糖苷酶抑制劑相關胃腸道不良反應是因其抑制小腸壁細胞α糖苷酶的活性，使碳水化合物的吸收變慢，過多的碳水化合物進入結腸後被發酵所致，故可通過采用“小劑量開始，逐漸增量”的給藥方式（第1周25 mg，3次/日;第2周50 mg，3次/日），使患者逐步耐受。
心血管安全性
•原因 既往研究顯示，羅格列酮可導致糖尿病患者心肌梗死（MI）風險和心血管死亡風險增加。大型研究的部分亞組分析顯示雙胍類、α糖苷酶抑制劑治療降低心血管事件發生率。目前，正在進行一項以中國為主的全球多中心隨機對照雙盲研究（ACE），旨在判斷阿卡波糖是否能夠降低明確的心血管疾病合並糖代謝異常患者的心血管相關發病率和死亡率。
•數據 美國食品與藥物管理局（FDA）與流行病學辦公室觀察家計算，1999-2006年間可能因羅格列酮治療導致的主要心血管事件為4.1~20.5萬例次。
•現狀與對策 2010年9月23日，歐盟藥品管理局（EMA）發布信息，建議暫停羅格列酮、羅格列酮和二甲雙胍復方制劑、羅格列酮和格列美脲復方制劑的上市許可，同日FDA發布信息，嚴格限制羅格列酮的使用。隨後我國國家食品藥品監督管理局（SFDA）也提出警惕羅格列酮心血管系統不良反應，建議嚴格規范其臨床使用。
肝功能損害
•原因 TZD是一種胰島素增敏劑，通過刺激過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ），增加胰島素對周圍組織器官的敏感性，改善胰島素抵抗。早期上市的曲格列酮可引起嚴重肝損害。可能機制包括肝細胞對TZD的超敏反應和代謝異常等途徑。而對於現在臨床上使用的羅格列酮和吡格列酮，未發現肝損害不良反應。
•數據 據報道，在日本，有153例與使用曲格列酮有關的重度肝炎和8例死亡；在美國，使用該藥者中也出現61例死亡病例和7例接受肝移植者，因此曲格列酮於2000年在美國撤市。
•解決辦法 血清轉氨酶升高（丙氨酸氨基轉移酶>正常上限2.5倍）者禁用 TZD類藥物。對於伴有 肝腎功能不全的糖尿病患者，避免使用口服降糖藥物。
膀胱癌
•原因 2011年11 月8 日，SFDA提醒醫務人員關注吡格列酮可能引起膀胱癌風險。
•解決辦法 SFDA建議醫生定期評估吡格列酮的治療效益，權衡用藥利弊；膀胱癌患者或有膀胱癌病史者應避免使用此藥；盡量使用低劑量的吡格列酮；長期或高劑量使用該藥者，應定期進行檢查；使用吡格列酮過程中若出現血尿、尿頻、尿急或排尿疼痛等症狀，應立即就診。
乳酸酸中毒
乳酸酸中毒是雙胍類最嚴重的不良反應，對於使用非常廣泛的二甲雙胍，乳酸性酸中毒發生率很低， 但一旦發生後果嚴重，患者死亡率高達50%。
對於腎功能不全、肝功能障礙、心肺功能不全等患者，禁用二甲雙胍。二甲雙胍也不能用於接受外科手術治療和應用碘造影劑檢查前後2天的患者。