2型糖尿病患者隨著病程延長，由於胰島素抵抗及胰島B細胞功能減退的加重，多數患者需口服2種或2種以上降糖藥才能將血糖控制在比較理想的范圍內。由於各類口服降糖藥的降糖機制不相同，合理的聯合用藥不僅可以減少單藥使用劑量，降低可能出現的藥物毒副作用，而且不同口服降糖藥之間可以取長補短，更加有利於血糖的控制。
藥物聯用原則
口服降糖藥的聯合使用總體要遵循以下幾個原則：
一是聯合使用降糖機制不同的藥物，避免聯合應用作用機制相同的同類藥物。因為同類降糖藥的聯合應用使藥物毒副作用發生的可能性大大增加，而不同降糖機制藥物的聯用不但可以產生更好的降糖效果，且由於藥物劑量的減少，藥物不良反應的發生率也將大大降低。
二是單一降糖藥不能很好地控制血糖時，應盡早聯合用藥，不要等到單一藥物達最大劑量仍無效時才考慮使用。
三是聯用的藥物種類不宜過多，一般聯用2種藥物，必要時可聯用3種，盡量避免聯用4種及以上藥物。
最後，口服降糖藥聯合使用時要考慮藥物經濟學因素，避免將價格昂貴的降糖藥聯合使用。
聯用方案，孰優孰劣
目前，臨床上常用的口服降糖藥主要包括磺脲類、雙胍類、餐時血糖調節劑、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑等。臨床上比較常用的口服降糖藥聯用方案主要包括以下幾種：
磺脲類+雙胍類——花費低廉
磺脲類和雙胍類降糖藥的聯合使用十分常見。肥胖者首選雙胍類藥物，非肥胖者首選磺脲類藥物，但是當單藥不能有效控制血糖時，就可以考慮兩者的聯用，該方案對降低空腹血糖和餐後血糖均有良好效果，而且花費低廉，但同時也會增加低血糖的風險，老年患者尤應注意。此外，由於兩類藥物大部分都由腎髒排洩，會增加腎髒負擔，患者在服用時應定期檢測腎功能，出現腎功能損害者應及時調整用藥方案。
磺脲類+α-糖苷酶抑制劑——控制餐後血糖
當單用磺脲類藥物不能有效控制餐後血糖時，應考慮加用α-糖苷酶抑制劑。由於該藥能持續抑制餐後高血糖而降低胰島素的需要量，故可減少聯用的磺脲類藥物劑量。雖然單用α-糖苷酶抑制劑不會引起低血糖反應，但與磺脲類合用時會增加低血糖發生的風險。如果發生低血糖，應選用葡萄糖糾正。
雙胍類+α-糖苷酶抑制劑——肥胖患者首選
這兩類藥物聯用可以產生顯著的協同作用，能明顯降低糖尿病患者空腹及餐後血糖，對於改善患者脂質代謝異常、胰島素抵抗也有一定作用，因此比較適合肥胖的糖尿病患者。但應引起注意的是，這兩類藥物聯合應用可能會增加惡心、腹部不適等胃腸道反應的發生率。
磺脲類+噻唑烷二酮類——適合高胰島素血症患者
對於單用磺脲類藥物血糖控制不佳的患者，尤其是伴有高胰島素血症的患者，可以加用噻唑烷二酮類藥物，兩者聯用可以減少磺脲類藥物繼發性失效的發生，使血糖獲得有效控制。在聯合使用時要注意，一旦發生低血糖，應減少磺脲類藥物的劑量。另外，如果患者已出現胰島細胞功能衰竭，此時再加用噻唑烷二酮類，常難以達到預期的效果。
雙胍類+噻唑烷二酮類——增加胰島素敏感性
兩者均可以增加胰島素敏感性，適用於單用雙胍類藥物血糖仍控制不佳的患者，對於重度肥胖伴明顯胰島素抵抗而血糖輕中度升高的患者效果更加理想。有研究證實，兩者聯用在降低高血糖方面有互補作用，兩者聯用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低0。7%~0。8%。
餐時血糖調節劑+雙胍類——適合飲食不規律的患者
餐時血糖調節劑（格列奈類）可快速刺激胰島素分泌，更有利於餐後血糖控制，且低血糖發生率較低。由於餐時血糖調節劑在進餐時服用，不進餐則不服用，因此更加適合飲食不規律的患者，如出租車司機，可以避免其低血糖的發生。餐時血糖調節劑與雙胍類聯用有協同作用，無明顯不良反應，對體重也無明顯影響，有利於患者長期血糖控制，使生活質量得到進一步提高。
其他聯用方案——各有優勢
以上是臨床上比較常見的口服降糖藥聯用方案，在實際治療時，還可以根據病情選擇其他聯用方案，例如噻唑烷二酮類藥物+α-糖苷酶抑制劑的聯用，適用於以胰島素抵抗為主且餐後血糖較高的患者。另外，當聯用2種口服降糖藥仍不能使血糖得到有效控制時，可考慮3種藥物聯合應用，如磺脲類+雙胍類+α-糖苷酶抑制劑等。但在選擇聯用方案時，既要考慮到聯用不同降糖作用機制的藥物，又要考慮到每類藥物的特性、毒副作用、藥物經濟學以及患者的依從性。這樣，才能使聯合用藥方案獲得最佳的療效。