是誰讓糖尿病成為人們的隱患？

　　【病因學】

　　根據病因可分原發和繼發性兩大類：原發性者占絕大多數，病因和發病機理不明。繼發性者占少數，如肢端肥大症中垂體性糖尿病、柯興綜合征中類固醇性糖尿病等。

　　(一)糖尿病　各型特點如下：

　　1.胰島素依賴型(IDDM，Ⅰ型)　其特征為：①起病較急;②典型病例見於小兒及青少年，但任何年齡均可發病;③血漿胰島素及C肽水平低，服糖刺激後分泌仍呈低平曲線;④必須依賴胰島素治療為主，一旦驟停即發生酮症酸中毒，威脅生命;⑤遺傳為重要誘因，表現於第6對染色體上HLA某些抗原的陽性率增減;⑥胰島細胞抗體(ICA)常陽性，尤其在初發病2～3年內。有時在發病前數年常已呈陽性反應。近年來研究表明在Ⅰ型患者的鑒定中，谷氨酸脫羧酶抗體(抗GAD)陽性反應較ICA更有意義，尤其在病程較久，發展較慢的患者。 　　

　　2.非胰島素依賴型(NIDDM，Ⅱ型)　其特征為：①起病較慢;②典型病例見於成人中老年，偶見於幼兒;③血漿胰島素水平僅相對性降低，且在糖刺激後呈延遲釋放，有時肥胖病人空腹血漿胰島素基值可偏高，糖刺激後胰島素亦高於正常人，但比相同體重的非糖尿病肥胖者為低;④遺傳因素亦為重要誘因，但HLA屬陰性;⑤ICA呈陰性;⑥胰島素效應往往甚差;⑦單用口服抗糖尿病藥物，一般可以控制血糖。根據體重又可分為不胖和肥胖兩型。在不胖的NIDDM中，實際上尚包括一些自身免疫病變進行甚慢的Ⅰ型患者，其初期臨床表現酷似NIDDM而按MIDDM處理，久後終於逐步充分表現出Ⅰ型的特點，必須應用胰島素才能免於發生酮症酸中毒，故在確診時，年齡往往較大，抗GAD陽性結果明顯高於NIDDM，76%：12%。可稱之謂成從遲發自身免疫型糖尿病(LADA)，有人也稱1.5型糖尿病。晚近國內外報道的線粒體基因突變糖尿病，由於其臨床特點呈不典型NIDDM：起病早，無肥胖，病程中常需改用胰島素治療和胰島β細胞功能日益減退，同時尚伴有神經性耳聾，故很可能即屬於LADA之一種。目前對線粒體糖尿病的認識正在深入中。

　　NIDDM中，尚有一類發病在25歲之前，在5年內不用胰島素便能控制高血糖，一般不發生酮症酸中毒，稱為青年人中老年型糖尿病(MODY)，多屬常染色體顯性遺傳，其微血管並發症與一般NIDDM同樣常見，但大血管並發症較少。

　　3.與營養不良有關的糖尿病　其特征為：①此型大多見於亞、非、南美等第三世界發展中國家，在熱帶或亞熱帶地區，故又稱熱帶性胰源糖尿病等，命名多種，後經WHO定名為與營養不良有關的糖尿病;②起病年齡大多為青少年(15～30歲);③形體消瘦，營養不良;④不少病例須用胰島素治療，有時劑量偏大;⑤但酮症不多見;⑥此型又可分下列二亞型： 　　⑴胰纖維結石型：①病理上以慢性胰纖維化，胰體縮小，胰管擴大，內有鈣化結石，以致外分泌與內分泌均受累;②起病於青少年，男女之比為3∶1;③以慢性反復發作性腹痛、腹瀉、消化不良、營養缺乏等慢性胰病為特征;④血糖有時可很高，達400～600mg/dl(22～33mmol/L);⑤約80%須胰島素治療;⑥但即使停藥，酮症罕見;⑦病人大多於40～50歲死亡，亦可呈各種慢性糖尿病並發症;⑧目前病因不明，有疑為多食木薯而得慢性CN中毒引起。此病又稱Z型，因1955年首見於Zuidema。相似病例，我院曾見1例，有病理解剖證實。 　　⑵蛋白質缺乏型：此型又稱J型或M型，因1955年首見於Jamaica。特征為：①起病於15～25歲的青少年;②有長期蛋白質與能量營養不良史，以致極度消瘦，BMI常<19;③血糖中度升高，須胰島素治療;④酮症罕見;⑤亞洲此病男女之比為2～3∶1，非洲男女相等，西印度則以女性較多;⑥病因不明，可能由於長期營養不良，β細胞數及功能低下所致，但與IDDM不同，糖刺激後仍有C肽釋放。

　　4.繼發性及其他

　　⑴胰源性：由於胰腺切除、胰腺炎、胰癌、血色病等引起的胰島素分泌不足。

　　⑵內分泌性：①垂體性糖尿病，由於生長激素分泌過多，見於肢端肥大症或巨人症;②類固醇性糖尿病，由於皮質醇類激素分泌過多，見於庫欣病或綜合征;③胰升血糖不經瘤所致的糖尿病，由於胰島A(α)細胞瘤分泌胰升血糖素過多;④胰生長抑素瘤所致的糖尿病，由於胰島D(δ)細胞腺瘤分泌生長抑素過多等。

　　⑶藥源性及化學物性：多種藥物、化學物可影響糖代謝。如利尿降壓藥噻嗪米、糖皮質激素、女性口服避孕藥、止痛退熱(阿司匹林、消炎痛等)、三環抗抑制劑中阿密替林、去甲丙咪嗪等大都僅能引起糖耐量減退。

　　⑷胰島素受體異常：又分：①受體本身缺陷有先天性脂肪營養異常症(congenital lipodystrophy)及黑棘皮病伴女性男性化;②受體抗體所致的胰島素耐藥性糖尿病。 　　⑸遺傳性綜合征伴糖尿病：有多種：①代謝紊亂如Ⅰ型肝糖原沉著症、急性陣發性血卟啉病、高脂血症等;②遺傳性神經肌肉病如糖尿病性視神經萎縮伴尿崩症與耳聾等;③早老綜合征;④繼發於肥胖的葡萄糖不耐受性綜合征如Prader-Willi綜合征。

　　(二)葡萄糖耐量減退(impaired glucose tolerance，簡稱IGT)　此組按診斷標准血糖空腹期<140mg/dl(7.8mmol/L)餐後2小時<200mg/dl(11.1mmol/L)但高於正常者，口服糖耐量試驗(OGTT)曲線亦介乎糖尿病與正常高限之間。此組特征為：血糖偏高，但未達糖尿病標准，系糖尿病的候選者，可分為肥胖型和不胖型。這類對象如不及時干預約2/3可轉變為糖尿病，飲食和運動干預可減少發病，故為預防發生糖尿病的重要對象之一。 　　(三)妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，簡稱GDM)　此組限於婦女妊娠期發生的IGT與DM，故已知糖尿病者妊娠時不屬此組。大多數病人於分娩後隨訪OGTT可恢復正常，僅30%以下病人於5～10年隨訪中轉變為真正糖尿病(按WHO標准)。此組病人約見於所有孕婦的1%～2%。

　　【發病機理】

　　胰島素絕對不足大多見於Ⅰ型(IDDM)，相對不足大多見於Ⅱ型(NIDDM)病者。絕對不足的證據有以下幾點：①空腹血漿胰島素濃度很低，一般<4µU/ml(正常值為5～20µU/ml)，甚至測不出;血及24小時尿中C肽均很低，常不能測出;②用葡萄糖或胰升糖素刺激後血漿胰島素及C肽仍低，呈扁平曲線;③對磺酰脲類治療無效;④病理切片上示胰島炎，早期有淋巴細胞等浸潤;後期β細胞呈透明變性、纖維化，β細胞數僅及原來10%。相對性胰島素分泌不足表現於空腹血漿胰島素及葡萄糖刺激後胰島素釋放試驗中的濃度均低於相應體重的非糖尿病者。但肥胖的Ⅱ型糖尿病者血漿胰島素濃度基值或刺激後高峰均比正常對照為高，僅比相應體重而非糖尿病者低且高峰延遲出現。葡萄糖刺激後正常人胰島素高峰見於口服糖後30～60分鐘內，Ⅱ型病人的高峰約延遲30～45分鐘出現。

　　胰島素釋放試驗中正常人、非糖尿病肥胖者及Ⅱ型糖尿病肥胖者與Ⅰ型糖尿病人血漿胰島素濃度對比

　　注：①正常人空腹血漿胰島素濃度為5～20µu/ml，口服100g糖後明顯增高，約45分鐘時達最高峰，胰島素濃度為250µu/ml以上，3小時後未恢復正常。

　　②肥胖者(非糖尿病人)空腹血漿胰島素濃度比正常人為高，口服100g糖後90～120分鐘才出現高峰，但低於正常。

　　③Ⅰ型糖尿病者空腹血漿胰島素濃度稍低於正常，口服100g糖後90～120分鐘才出現高峰，但低於正常。

　　④Ⅱ型糖尿病肥胖者空腹血漿胰島素高於正常或正常，口服100g糖後2小時才達高峰，較正常者明顯增高，但較相應體重肥胖而非糖尿病者為低。

　　⑤上述數據說明糖尿病者分泌胰島素較正常相應體重者為低，且高峰延遲出現，提示胰島素分泌相對不足，Ⅰ型糖尿病(幼年型、消瘦者)分泌更少

　　Ⅰ型病者每日胰島素分泌量最少，空腹基值及糖刺激後峰值均明顯低於正常，提示絕對分泌不足。體重正常的Ⅱ型病人胰島素分泌量低於正常人，且糖刺激後峰值也低而延遲出現，但肥胖糖尿病人的分泌量大於正常人，且空腹基值和糖刺激後高峰明顯高於正常人，但延遲出現，提示相對性胰島素分泌不足且釋放反應遲鈍。至於胰島素分泌不足的原因則有下列因素：

　　(一)遺傳因素　不少病人有陽性家族史，我院922例中占8.7%，國外報道約25%～50%。遺傳因素不論Ⅰ型或Ⅱ型均較肯定。據近代孿生兒研究，Ⅰ型中共顯性為50%，其余為環境因素;Ⅱ型中共顯性更高達90%以上。從人類染色體研究中已知Ⅰ型病者第六對染色體短臂上白細胞配伍定型(HLA)等位點上出現頻率增減，提示遺傳屬易感性傾向而非疾病本身。且隨人種與民族而異。大量HLA研究總結認為HLA D及DR抗原與Ⅰ型的關聯最為重要，尤其是DW3-DR3和DW4-DR4易患Ⅰ型糖尿病。最後又發現DQβ鏈變異體，與Ⅰ型糖尿病的關系較DR4更密切。DQβ57非天門冬氨酸和DQα52精氨酸可明顯增加Ⅰ型糖尿病的易感性，但其影響遠不如白種人顯著。Ⅱ型患者則HLA無特殊標志。

　　(二)自身免疫　與Ⅰ型患者關系密切。胰小島的自身免疫反應主要可能通過分子模擬(Mimicry)過程所致。如某抗原的化學和構成型與β細胞酷似，則該抗原產生的抗體也將針對β細胞發動免疫攻擊。抗原可以是病毒，也可以是病毒以外的。至於病毒感染後，β細胞嚴重破壞而發生糖尿病的學說，由於在流行方式和病毒血清學研究中尚存在不一致的結果以及從發現胰島細胞損害至出現症狀之間當有一個漫長的潛伏期等事實，均表明尚需重新估價。 　　具有Ⅰ型糖尿病易感基因個體，如接觸與β細胞組成酷似的外來抗原(攣生抗原)，吞噬細胞即聯合Ⅱ類MHC緊密地與之結合，在白介素Ⅰ和Ⅱ的配合下，經輔助T細胞識別後，即對該抗原發動強烈而持久的免疫反應，產生針對該原的特異抗體和免疫活性細胞。由於β細胞酷似外來抗原，因而也受到抗體的攻擊。針對外來抗原的抗體與β細胞結合後，吸引吞噬細胞，補體和自然殺傷細胞，吞噬細胞將自身抗原有關信息傳遞給輔助T細胞，後者進一步擴大針對自身抗原的免疫反應。

　　Ⅰ型糖尿病患者細胞和體液免疫的證據有：①病者可伴有多種其他免疫性病，如Graves病、橋本氏甲狀腺炎、惡性貧血、原發性慢性腎上腺皮質機能減退症等;②可伴有髒器特異性抗體，包括甲狀腺、胃壁細胞及抗腎上腺抗體等;③起病較急而於6個月內死亡者有胰小島炎;其中有T淋巴細胞、NK細胞和K細胞浸潤;④白細胞移動抑制試驗陽性;⑤胰島細胞抗體(ICA)免疫熒光測定陽性，在Ⅰ型病例發病1～2年內可高達85%(正常人陽性率僅0.5%～1.7%)，後漸下降;後又發現胰島細胞表面抗體(ICsA)、補體結合胰島細胞抗體(CF ICA)、細胞毒性胰島細胞抗體(Cytotoxic-ICA)、64K和38K免疫沉澱抗體等。其中ICsA、CF ICA和免疫沉澱抗體選擇性作用於β細胞。⑥近年發現Ⅰ型患者中針對胰小島細胞抗原的抗體，經鑒定系谷氨酸脫羧酸(GAD)，在近期發病的Ⅰ型患者中陽性率為69%，在發病3～42年的患者中仍有59%陽性率，遠較病程>3年以上的Ⅰ型患者，ICA的陽性率為高;⑦抑制性T淋巴細胞數及功能降低，K細胞數及活性增高。

　　(三)胰島素拮抗激素　據Unger等強調指出，糖尿病中高血糖發病機理不僅由於胰島素相對和絕對不足，而同時必須有胰升血糖素的相對或絕對的過多。正常人血糖過高時胰升血糖素受抑制，但糖尿病者則不受抑制，尤其在酮症酸中毒時，經胰島素治療後方可恢復。未妥善控制的糖尿病中也往往升高。因此，熤中升胰高血糖素血症系一事實，為引起血糖過高的一個組成部分，這是Unger等所提出的二元論學說，即在糖尿病的發病機理中不僅胰島素相對和絕對不足，而尚同時伴有胰升血糖素的相對或絕對的過高，但確切原因未明。 　　胰島D(δ)細胞分泌的生長抑素(GHRIH，SS)對胰島B(β)細胞分泌胰島素與A(α)細胞分泌胰高血糖素均有抑制作用，且以抑制胰高血糖素占優勢，故可防治IDDM中撤除胰島素後引起的糖尿病酮症酸中毒。據Unger及Orci推測認為在正常人中此三種細胞分泌三種激素呈旁分泌作用而相互調節，使血糖維持於正常范圍內。當B或D細胞功能低下而分泌不足時均可促使胰升血糖素過多而導致高血糖與糖尿病(三元論學說);但Felig等認為在糖尿病發病機理中仍以胰島素相對或絕對不足為主要病理生理基礎，胰升血糖素的作用僅可加強高血糖或為從屬的次要因素。

　　(四)Ⅱ型糖尿病機理　Ⅱ型患者的發病機理與Ⅰ型不同，並非因自身免疫β細胞破壞所致，主要在基因缺陷基礎上存在胰島素抵抗和胰島素分泌障礙二個環節。多數學者認為胰島素抵抗系原發異常，但很可能是二者均需存在，只是表現先後，輕重不一而已。可以分為三期：第一期，有胰島素抵抗和高胰島素血症，血漿葡萄糖得以維持正常;第二期，胰島素抵抗加重，雖有高胰島素血症，但胰島素愈高，受體愈不敏感，形成惡性特 ，雖有高胰島素血症，仍出現餐後高血糖症;第三期，胰島素抵抗仍存在，但胰島素分泌降低，導致空腹高血糖症。胰小島分泌功能可因持久的高血糖毒性作用而進一步惡化。在Ⅱ型患者的胰腺中發現有澱粉樣物質沉積，此系37氨基酸多肽稱胰澱素(amylin)。正常時胰澱素與胰島素共同貯存在分泌顆粒中，在胰島素促分泌劑的刺激下與胰島素同時分泌。在動物實驗中，胰澱素可導致胰島素抵抗。在小島中胰澱素的積累可能與Ⅱ型患者在晚期時胰島素分泌衰竭有關。 　　Ⅱ型或NIDDM患者可以通過以下三水平表現其胰島素抵抗性。

　　1.胰島素受體前水平　1979年Tager等發現突變胰島素(mutant insulin)引起的糖尿病，於B蓮上第25個氨基酸(苯丙氨酸)為亮氨酸所替代而失效，後又發現B鏈上第24個氨基酸(苯丙氨酸)亦為絲氨酸所替代、A鏈上第3個氨基酸(缬氨酸)為亮氨酸所替代而失效，均引起糖尿病，提示生物合成中胰島素基因突變而形成結構異常和生物活性降低的胰島素導致糖尿病。相似情況由於連接肽上第65個氨基酸(精氨酸)為組氨酸所置換，也有由於連接肽酶可能有缺陷不能使胰島素原(proinsulin)分解去C肽而形成胰島素，以致血循環中胰島素原過多而胰島素不足，導致糖尿病。但此種異常胰島素引起的糖尿病在病因中僅占極少數。

　　2.胰島素受體水平　胰島素受體是一跨膜的大分子糖蛋白，由兩個α亞基和兩個β亞基組成。定位於19號染色體短壁上的胰島素受體基因編碼，含有22個外顯子和21個內顯子。 　　胰島素與細胞α亞基特異性結合後發生構型改變，導致插於細胞內β亞基的酷氨酸激酶活化，這是胰島素發揮其作用的細胞內修飾的第一步。胰島素受體基因突變可通過多種方式影響受體的功能：受體生物合成率降低;受體插入細胞膜過程異常;受體與胰島素的親和力下降;酪氨酸激酶活性降低;受體降解加速。現已有30種以上胰島素受體基因點狀突變或片段缺失與嚴重的胰島素抵抗有關。臨床上也已發現多個綜合征與胰島素受體基因突變有關，如妖精症，脂肪萎縮性糖尿病等。

　　3.受體後水平　胰島素與其受體的α亞基結合，β亞基酪氨酸激酶活化後，細胞內發生一系列目前尚未清楚的變化，胞漿內或細胞器內底物發生磷酸化和去磷酸化，取決於靶組織的特性和不同的關鍵酶。胰島素促進各組織的葡萄糖轉運及酵解，肝和肌肉的糖原合成，糖異生和糖原分解的抑制。過程中胰島素需依賴葡萄糖運出體GLUT4及許多關鍵酶如葡萄糖(G)激酶，糖原合成酶，磷酸果糖激酶，丙酮酸激酶和丙酮酸脫氫酶等的活性。在其中，GLUT4和G激酶在胰島素抵抗中的作用，近年來得到深入的研究。GLUT4轉動G依賴於胰島素，後者激活GLUT4並促進其由細胞內微粒體向細胞膜轉位，從而促進G轉入胞內。已發現肥胖症和Ⅱ型糖尿病患者的脂肪細胞內GLUT4基因表達降低，含量減少，導致胰島素作用減弱和胰島素抵抗。G激酶是葡萄糖代謝過程中的第一個關鍵酶，催化G轉變為6-磷酸-葡萄糖，特異地在肝髒和β細胞中表達。許多家系調查調查研究顯示青年人中的成年型熤的家系中，G激酶基因呈連鎖不平衡，並發現某些基因突變，導致胰島素抵抗。Ⅱ型和NIDDM發病機理見圖3，主要是在遺傳基礎上綜合多種因素的後果，其中以胰島素或受體後缺陷和胰島素抵抗以及胰島β細胞分泌功能障礙為主要環節。