妊娠期糖尿病藥物治療進展

　　妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期首次出現的糖耐量異常或糖尿病，不包括妊娠前已經存在的糖尿病。根據2011年美國糖尿病學會(ADA)發布的指南，妊娠婦女首次產檢時空腹血糖≥7．0 mmol／L、糖化血紅蛋白≥6．5％、口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)負荷後2 h血糖≥11．1 mmol／L或隨機血糖≥11．1 mmol／L且伴有糖尿病典型症狀者可診斷為糖尿病合並妊娠；如首次產檢結果正常，可在妊娠24～28周直接進行OGTT，檢測空腹、負荷後1 h和2 h血糖，任意一項血糖值異常即可診斷為GDM。大部分GDM患者產後糖代謝紊亂可恢復正常，但此類人群罹患2型糖尿病的風險將升高7倍以上。研究顯示，長期隨訪後2．6％～70％的GDM患者發展為2型糖尿病。另外，血糖控制不達標的GDM患者合並其他並發症如流產、妊娠期高血壓、羊水過多、巨大兒及早產等風險亦高。臨床上及早診治GDM並控制其血糖水平對降低孕婦圍產期和遠期並發症有十分重要的意義。隨著糖尿病治療藥物的研發，新型胰島素制劑和口服抗糖尿病藥物等己進入GDM治療領域，以期獲得更大的臨床獲益。本文綜述GDM治療藥物的研究現狀。

　　胰島素及其類似物  選擇合適的胰島素對GDM患者血糖控制以及預防圍產期不良事件具有重要作用。盡管胰島素皮下注射給藥不方便且存在低血糖和體重增加的風險，但胰島素治療仍是目前大多數國家和指南針對GDM患者在飲食和運動治療後血糖仍未達標時推薦的唯一治療方法。目前中國2型糖尿病防治指南建議針對GDM患者應避免使用口服降糖藥物，如通過飲食和運動仍不能有效控制血糖水平時，應盡早使用胰島素治療；並指出人胰島素優於動物胰島素。近年臨床證據顯示速效胰島素類似物(賴脯、門冬胰島素)不僅能有效控制血糖，且安全性好。

　　長效胰島素類似物(甘精胰島素、地特胰島素)和中性魚精蛋白胰島素(NPH)同屬於基礎胰島素。臨床上中性魚精蛋白胰島素已廣泛應用於GDM的治療，胰島素類似物因與人胰島素在結構上存在一定差異，因此是否適用於GDM還存在爭議。Negrato等的隊列研究探討中性魚精蛋白胰島素與甘精胰島素治療GDM的療效，結果顯示，中性魚精蛋白胰島素治療組患者先兆子痫、蛋白尿和低血糖的發生率均高於甘精胰島素治療組，且中性魚精蛋白胰島素治療組中出現新生兒Apgar評分低、黃疸和先天畸形等情況更多。另有一項荟萃分析舊。也顯示，甘精胰島素對孕婦和胎兒並未造成不良影響，甘精胰島素可以作為GDM治療中基礎胰島素的一種選擇。目前缺乏大量臨床證據證明使用甘精胰島素能使GDM患者有更多的獲益，GDM患者仍需慎用甘精胰島素以避免潛在不良反應。

　　預混胰島素包括預混人胰島素和預混人胰島素類似物，該類藥物是治療2型糖尿病簡單而有效的治療方案，也已應用於GDM患者的臨床治療。研究認為預混胰島素類似物不僅能有效控制血糖，還能降低重度和夜間低血糖風險。Balaji等評價152例GDM患者隨機接受預混門冬胰島素30(Biasp 30)和預混人胰島素30(BHI 30)治療的療效，在基線相同且治療後血糖達標的情況下，兩組患者胰島素的用量、子代的出生體重以及巨大兒發生率等均無差異，提示兩種預混胰島素治療GDM的安全性和有效性相當，且門冬胰島素為餐前注射，使用方便，可能更適用於GDM治療。該課題組進一步的研究結果同樣證明上述兩治療組子代出生體重和巨大兒發生率差異無統計學意義，但在血糖達標的情況下，Biasp 30的用量明顯低於BHI30，提示GDM患者使用Biasp 30治療血糖更易達標。

　　胰島素泵目前主要應用於多次注射胰島素仍不能控制血糖的1型糖尿病患者。其在GDM治療上的運用，臨床相關報道不多。有學者指出，鑒於沒有證據表明胰島素泵能給GDM患者帶來臨床獲益且花費巨大，目前認為除了已經使用胰島 素泵治療的1型糖尿病患者在妊娠期間可以繼續使用，暫不推薦GDM患者使用胰島素泵治療。Mukhopadhyay等針對妊娠患者(包括糖尿病合並妊娠和GDM)中使用胰島素泵研究的荟萃分析認為，在降低妊娠期低血糖，延緩糖尿病視網膜病變的發生發展，以及降低子代巨大兒、新生兒低血糖發生危險等方面，胰島素泵和多次皮下注射胰島素治療組間差異無統計學意義，但是個別接受胰島素泵治療的患者有可能因為操作不當和機器故障等原因出現嚴重低血糖和酮症酸中毒。但Simmons等研究顯示，胰島素泵應用於GDM和糖尿病合並妊娠患者安全有效。目前胰島素泵在GDM的使用尚待進一步研究。

　　口服抗糖尿病藥物  不同於2型糖尿病的治療，因口服抗糖尿病藥物可能通過胎盤而對胎兒造成潛在的不良影響，目前我國2型糖尿病防治指南建議GDM患者避免使用口服降糖藥物。但一些研究認為，妊娠過程中接受某些口服抗糖尿病藥物治療並不會增加孕 婦及其胎兒的不良事件發生率。口服降糖藥物能否替代胰島素作為GDM患者的治療手段，以及其治療效果尚需進一步深入研究。

　　二甲雙胍  二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線藥物，臨床使用已超過50年。研究證明二甲雙胍能夠通過胎盤，但該藥對胎兒的影響並不明確，目前美國將二甲雙胍列為妊娠期B類藥物。二甲雙胍在GDM患者中的應用存在爭議。上世紀70年代，南非學者報道二甲雙胍用於治療GDM患者的研究顯示，二甲雙胍治療組患者圍產期死亡率高，但與胰島素治療組相比，兩組死亡率差異並無統計學意義。研究顯示，多囊卵巢綜合征(PCOS)患者孕期使用二甲雙胍可降低流產、早產以及胎兒生長受限的風險；且二甲雙胍通過改善患者胰島素抵抗，還可以減少PCOS患者GDM和妊娠期高血壓的發病率。近期多項研究表明，GDM患者運用二甲雙胍並未對母體和胎兒造成不良影響。Niromanesh研究顯示，二甲雙胍可安全有效地替代胰島素或輔助胰島素治療GDM，加用二甲雙胍治療，GDM孕婦或其胎兒的不良事件並未增 加。Ijas等隨機將100例GDM患者分成胰島素治療組和二甲雙胍治療組，結果顯示二甲雙胍安全有效，且適用於預防超重GDM患者分娩巨大兒。Goh等將1269例GDM患者分為飲食控制組、胰島素治療組、二甲雙胍單藥治療組和二甲雙胍合並胰島素治療組，結果顯示，接受二甲雙胍治療的患者(無論是否聯合胰島素治療)均無明顯不良反應，且早產率和剖宮產率均低於胰島素治療組，提示二甲雙胍治療GDM的優越性。但該研究中各組患者年齡、體重和血糖情況的基線水平不均衡，其結果可靠性還需進一步論證。二甲雙胍在GDM患者中是否具有超越血糖的其他臨床獲益還需進一步研究。