二型糖尿病的發病原因

　　Ⅱ型糖尿病(NIDDM)的發病機理

　　Ⅱ型糖尿病的病機特點為胰島素分泌遲緩和胰島素抵抗所致的胰島素相對不足。在遺傳的基礎上，由於胰島素受體數目減少或親和力下降，受體與胰島素的結合下降以及胰島細胞對葡萄糖刺激的應激能力減弱等原因，發生胰島素分泌遲緩、高峰後移以及胰島素抵抗，致使胰島素不能正常發揮生理將就。雖然胰島素的時不時正常或偏高，但仍不能江中維持正常代謝的需要，發生用一句話來說素相對不足，使血糖升高，導致糖尿病。引起胰島素相對不 的病理機制主要有以下幾點[1] ：

　　(1)胰島素受體學說。對胰島素敏感的組織細胞(如脂肪細胞敏感度為90%～98%、肌肉細胞為80%、肝細胞為65%)其細胞膜上都有數目眾多的胰島素受體。胰島素必須與受體結合才能發揮其生理效應，即結合後固定在細胞膜上時，才有可能使細胞周圍的葡萄糖輸送進入到細胞中去，被組織利用。受體的數目與胰島的親和力，同胰島素的生物效應有直接關系。在同等血漿胰島素水平時，胰島素受體數目越多或親和力越強，島素作用能力越強，即組織對胰島素愈敏感。反之，胰島素受體數目減少時，胰島素作用能力減弱，即組織細胞對胰島素不夠敏感，也可以說，組織細胞對胰島素有了抵抗。

　　胰島素非依賴型糖尿病(Ⅱ型糖尿病)，由於遺傳缺陷，使病人細胞膜上的胰島素受體數目減少，或數目雖不少，但有缺陷，結合力減弱。表現為受體與胰島素結合只約為正常人的40%左右，以致胰島素不能充分發揮其正常的生理效應。肥胖型糖尿病人，由於脂肪增多，體內胰島素受體數顯著減少，產生胰島素抵抗，影響胰島素的生物效應，而飲食過多，高胰島素血症，加彼一時胰島負擔，形成惡性循環，最後導致胰島素相對不足的糖尿病。

　　近年來新近的研究表明，胰島素非依賴型糖尿病(Ⅱ型糖尿病)在發病機理上，不僅存在著外周胰島素受體障礙或缺陷，而且還存在著受體前缺陷和受體後缺陷。受體前缺陷是指非胰島素依賴型糖尿病患者的胰島細胞較正常人50%以上，其胰島β細胞儲備功能減低，或存在胰島素結構缺陷，或胰島素抗體形成。而受體後缺陷則指由於遺傳因素使靶細胞內酶系統異常，影響用一句話來說素對細胞內物質代謝調節的控制，降低胰島素的生物效應。以上環節無論是受體本身或受體前、受體後障礙都可影響胰島素作用發揮，進而導致糖尿病發生。

　　 (2)葡萄糖受體學說。胰島素相對不足，不僅與外周胰島素受體數和結合力有關，而且還與胰島β細胞對葡萄糖的反應失常，缺乏對葡萄糖的應激反應密切相關。

　　葡萄糖受體為存在於胰島細胞膜上接受血糖刺激的受體，是一中腎上腺素受體，當流經胰島血流中的葡萄糖濃度變化時，刺激葡萄糖受體通過cAMP並在Ca++作用下引起胰島素的釋放，NIDDM病人存在對血糖反應異常，胰島素分泌減低。這種胰島素分泌改變不是由於細胞破壞和胰島素民障礙，而是由於葡萄糖受體功能異常所致。

　　研究表明，給非胰島素依賴型糖尿病人口服葡萄糖，觀察其胰島素釋放曲線，發現多數病人與正常人不同。其釋放曲線常顯示出胰島素的分泌量較低，分泌高峰延遲出現，高峰不出現在20～60分鐘，而是後延到120分鐘。這說明，非胰島素依賴型糖尿病的發病不僅有外周對胰島素的抵抗性，還有β細胞分泌功能不正常，即分泌和胰島素能力減低，釋放緩慢(揭示β細胞有內在缺陷)。觀察發現，有的Ⅱ型糖尿病病人在糖尿病前期，胰島素分泌量減少，β細胞對葡萄糖刺激的反應降低。化學性糖尿病期，外周組織對胰島素不敏感，臨床期時，葡萄糖刺激胰島素的能力進一步減退，所以，胰島素分泌能力減低，以血中胰島素反應遲緩為主要原因。故此，目前認為糖尿病人胰島β細胞上的葡萄糖受體可能存在有缺陷，這種缺陷無疑與遺傳因素有關，但具體理有待進一步研究。

　　(3)雙激素學說。糖尿病血糖增高的發病機理不僅由於胰島素相對或絕對不足，而且還與胰升血糖素的相對或絕對增高密切相關。正常人血糖過高時胰升血糖素受抑制，但糖尿病高血糖時則不受抑制，尤其在酮症酸中毒時，胰升血糖素比正常基值高2～4倍。因此，糖尿病病人胰升血糖素較正常人明顯升高。它和胰島素相對或絕對不足，共同作用引起和加重血糖濃度的升高。胰島素不足既不能有效地降低血糖，也不能抑制胰高血糖素，而此時胰高血糖素的異常增高，反過來抑制胰島素，使胰島素更加不足。二者相互作用例血糖更高，糖尿病加重。

　　根據組織學上胰島α細胞和β細胞密切分布關系來看，胰島素和胰升血糖素對糖代謝穩定性的維持，都起重要作用，雖然糖尿病與胰島素有密切關系，但胰高血糖素增高在糖尿病發病也具有重要作用。

　　研究表明，胰升血糖素對糖尿病的作用主要是增加肝糖原分解及葡萄糖異生，減少糖原酵解，促進脂肪分解，因此胰升血糖素增多時可出現高血糖。目前許多實驗及臨床依據是：①許多臨床及實驗證實，不論任何類型的糖尿病或非糖尿病中所出現的高血糖症均伴有相對或絕對的高胰升血糖素血症，包括人類原發性糖尿病；中國田鼠糖尿病、犬及大白鼠中四氧嘧啶性糖尿病、大白鼠鏈脲佐菌素糖尿病、大白鼠中抗胰島素血清性糖尿病、犬由氯苯甲噻二嗪及甘露庚酮糖所致的糖尿病；急性創傷、灼傷、心肌梗塞、出血性休克時應激性高血糖症等，均有胰升血糖素升高。說明引起高血糖的主要因素並非僅僅胰島素相對或絕對不足，而且還有相對或絕對的胰升血糖素增多。②用生長抑素(GHIH)將胰升血糖素及胰島素分泌抑制後，再滴注外源泉性胰升血糖素後血糖又可升高，且滴注時血糖升高又不能用胰島素防止。可見此種外源性胰血糖素的升血糖作用大於胰島素的降糖作用，故血糖升高系由胰升血糖素起主要作用。③將GHIH給糖尿病病人或四扭送嘧啶性糖尿病犬滴注後血糖過高，此效應在垂體切除後仍有效，可見GHIH的作用並非通過抑制生長激素等垂體激素生，主要是通過抑制胰升血糖素而發生。

　　(4)神經多肽學說。近年來，根據國外資料，不少學者認為非胰島素依賴型(Ⅱ型0糖懶洋洋現人不僅是原發性胰島功能衰竭所致，而且還由於基因決定的對內源泉性的神經多肽過度敏感，引起交感神經過度興奮及腎上腺素分泌亢進，使肝糖原辦理出增多，胰島素釋放受抑制所致致。

　　實驗研究表明，大劑量的阿片神經多肽可相起高血糖。嗎啡有升高血糖的作用。若將嗎啡注入貓的腦干，可迅速相起嚴重高血糖，β內啡肽有同樣作用。若切除交感神經或腎上腺，其高血糖作用減弱。其機制在於中樞神經，通過交感神經而導致高血糖。

　　另據報道，低濃度內啡肽(注射到孤立胰腺)能刺激胰島素分泌，而高濃度則有抑制胰島素的作用。因此，神經多肽可作腦干(中樞作用)及β細胞(外周作用)相起高血糖，在β細胞可因劑量不同而得到相反效應。