腸促胰島素類新藥會是糖尿病患者的新曙光嗎

　　糖尿病作為一個單病種在全國乃至世界召開了許多次研究學習會議，這不僅說明了糖尿病的患病人群多、病情復雜，而且促進了糖尿病療法的迅速進步。

　　但在過來的30年中，全球和我國的2型糖尿病（T2DM）患病率急劇上升，給社會帶來了日益繁重的擔負。總體來說，目前T2DM的控制達標率較低，且在過來5年中未出現進一步發展。目前臨床上運用的降糖藥物，在維護胰島β細胞功用方面也尚無打破性停頓。因而尋覓新的醫治機制和研發新藥物是進步T2DM醫治達標率的希望之一，而胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）相似物的問世，極大的鼓舞了患者和研究人員們的希望和熱情。

　　1.腸促胰素的發現及醫治潛力

　　上世紀80年代，生理學研討顯示，葡萄糖口服可比靜脈輸注惹起更強的胰島素分泌，提示能夠存在促進胰島素分泌的內源性物質，該物質僅在口服葡萄糖時分泌，呈葡萄糖依賴式地添加胰島素的釋放。後來人們發現，小腸內分泌細胞發生的一種激素可調理胰島對進餐的反響，該激素在餐後會促進胰島素的過量分泌，因此被命名為腸促胰素（Incretin），餐後胰島素總量的60%是在其作用下分泌的。進一步研討顯示，人體的腸促胰素次要有兩種，辨別是GLP-1和葡萄糖依賴的促胰島素多肽（GIP），其作用均由相應的特異性受體介導。人體研討顯示，T2DM患者口服和輸注葡萄糖後，胰島素分泌量的差別降低，提示腸促胰素作用削弱；T2DM患者餐後GIP程度與安康人相當，而GLP-1的程度明顯低於安康人，標明T2DM患者存在GLP-1缺乏。另一方面，GLP-1較GIP具有更強的促胰島素分泌作用，並有抑制餐後胰高血糖素分泌、延緩胃排空、抑制攝食等GIP所不具有的生理作用。因而GLP-1比GIP更合適成為醫治T2DM的靶點，開發進步GLP-1程度的藥物具有重要的臨床價值。

　　2.GLP-1的作用機制和特點

　　GLP-1可作用於人體的多個器官和組織，並發生有利的生理學作用，高血糖時促進胰島素分泌並抑制胰高血糖素分泌，繼續輸注GLP-1可明顯降低T2DM患者的空腹和餐後血糖程度。延續輸注6周GLP-1後，T2DM患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）可明顯降低。即便關於磺脲類藥物生效的T2DM患者，輸注GLP-1仍能惹起明顯的降糖和促胰島素分泌作用。與其他胰島素促泌劑不同的是，GLP-1促進胰島素分泌的作用依賴於較高葡萄糖程度，在正常和較低葡萄糖程度下，GLP-1促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用很弱醫`學教育網搜集整理。細胞程度的研討顯示，在低葡萄糖程度下，GLP-1與β細胞上的G蛋白偶聯受體特異性結合後，僅惹起鈣離子大批內流和胰島素微量釋放，而高血糖時，β細胞內的三磷酸腺苷/二磷酸腺苷（ATP/ADP）比值降低，ATP依賴的鉀通道開放使β細胞復極化延遲，GLP與其受體結合後可惹起鈣離子長工夫內流，並招致較多的胰島素釋放。GLP-1促進胰島素分泌的作用呈葡萄糖依賴性，使得降低GLP-1程度的藥物根本不會惹起低血糖。此外，GLP-1在葡萄糖攝入前延續輸注3小時，可明顯改善胰島素的第一時相分泌，標明其促胰島素分泌作用比擬契合正常的生理形式。

　　維護β細胞

　　β細胞功用衰退是T2DM疾病停頓的中心緣由。GLP-1延續輸注6周可明顯改善T2DM患者的β細胞功用。在植物實驗和體外研討中，GLP-1還能激活β細胞再生，維護人β細胞的正常形狀，並且抑制β細胞的凋亡。這一特性使GLP-1有希望遏制T2DM的疾病停頓，惹起了糖尿病學界極大的關注。

　　胰腺外作用

　　注射GLP-1可延緩胃排空，臨時輸注後尚可作用於下丘腦攝食中樞，添加飽脹感並抑制進食，這也有利於T2DM患者控制血糖和體重。已知心肌細胞也有GLP-1的特異性受體，GLP-1與之結合後，可以模仿胰島素樣作用，添加心肌細胞對葡萄糖的攝取。在重度充血性心衰患者中停止的臨床研討顯示，此類患者臨時輸注GLP-1，可以改善左室射血分數（LVEF）並加強運動才能。

　　3.GLP-1的藥理學作用及其面臨的成績

　　雖然GLP-1具有多種醫治T2DM的無益機制，將其作為藥物用於臨床，臨時以來卻有難度。GLP-1進入人體後，可被普遍存在的二肽基肽酶-4（DPP-4）疾速降解，半衰期僅為1～2分鐘。因而，如運用自然GLP-1醫治T2DM，只要繼續輸注才干將其濃度堅持在無效程度。而關於T2DM這種慢性疾病的醫治，繼續輸注的用藥方式無疑會限制GLP-1的使用。為使GLP-1使用於臨床，有兩種思緒是可行的：對GLP-1停止構造修飾，使其不易被DPP-4降解；或是抑制DPP-4，延緩內源性GLP-1的降解使其程度降低。目前，GLP-1相似物和DPP-4抑制劑這兩個類別均已有藥物取得FDA審批用於醫治T2DM，並顯示出較好的平安性和降糖療效。

　　從目前的臨床數據看，GLP-1相似物降低GLP-1程度、降低HbA1c和餐後血糖的效果很能夠優於DPP-4抑制劑，並可較DPP-4抑制劑更無效地發揚延遲胃排空、增加熱量攝入和改善胰島功用等作用。DPP-4不只可降解GLP-1，還可降解包括GIP在內的多種肽類。使用DPP-4抑制劑後，GLP-1、GIP等多種受DPP-4降解的多肽程度均可降低。如前所述，GIP不具有降低胰高血糖素分泌、抑制攝食和胃排空等GLP-1所具有的功用。此外，在T2DM患者中並未察看到GIP缺乏，但發現了相似於GIP抵抗的情況，使GIP作用削弱。因而DPP-4抑制劑降低GIP的作用對T2DM並無分明的醫治價值。其他受DPP-4降解的肽類程度降低後發生的作用尚待研討。而GLP-1相似物可較DPP-4抑制劑愈加強效、特異地降低GLP-1程度，更充沛地發揚降糖作用。