降糖聯合用藥的必知事件

　　在胰島素抵抗的持續作用下，2型糖尿病患者的胰島功能逐漸衰竭，這在今天仍是難以解決的“定律”，不論胰島素促泌劑還是胰島素增敏劑都無法逆轉或阻止這一趨勢。正如UKPDS研究顯示，隨訪期內單藥治療可以維持糖化血紅蛋白(HbA1c)<7%的患者比例逐年下降，提示單藥治療無法長期有效地控制血糖。2008年，ACCORD和ADVANCE研究結果顯示，絕大多數2型糖尿病患者需要多於一種降糖藥物治療。因此，美國糖尿病學會(ADA)指南也提到：多數患者最終需要聯合治療。

　　2006年，我國30家醫院糖尿病專科的2型糖尿病患者用藥調查顯示：與1998年相比，單藥治療患者比例明顯下降(75% 對 50%)，聯合用藥患者比例則達到60%。與此同時，患者血糖控制得到明顯改善(1998年：8.7%±2.0%;2006年：7.6%±1.6%)，HbA1c<7%的患者比例顯著增加。在這種背景下，規范臨床聯合用藥顯得非常緊迫。

　　聯合用藥應遵循的原則

　　由於具有足夠說服力的循證醫學證據不足，目前關於糖尿病患者的聯合用藥仍缺乏可具體參考的規范，而主要依賴於臨床醫師的經驗。部分指南，如2008年《中國2型糖尿病指南》及2008年ADA/歐洲糖尿病研究學會(EASD) 2型糖尿病高血糖管理共識指出：應將不同作用機制的降糖藥物聯合使用。

　　鑒於ACCORD等臨床研究的啟示，2008年底在上海糖尿病新動態編委會上，中國專家提出血糖管理 “REACH” 策略，對糖尿病血糖管理進行了新探索，其中也特別強調了聯合用藥的基本原則：糖尿病治療要合理配伍，避免不良反應增加。提倡聯合應用不同作用機制的降糖藥，以使不同藥物的作用達到互補效果。依據《Joslin糖尿病學》(15版)對降糖藥的分類法(根據作用機制)，現有降糖藥可分為4類：胰島素促泌劑、胰島素增敏劑、α糖苷酶抑制劑和胰島素。

　　聯合用藥患者離安全達標還有多遠?

　　聯合用藥可使血糖得到更好的控制，但最常見不良反應包括低血糖、體重增加、水鈉潴留等，臨床上對於這些不良反應往往並沒有足夠重視。2008年由於強化治療組死亡率增加而結束的ACCORD研究給臨床工作者帶來諸多反思，學者們從不同角度對ACCORD研究結果進行了分析與探討，包括研究中的用藥方案。

　　在該研究中，強化降糖組3種以上降糖藥聯用的比例達到近60%，且由於胰島素、磺脲類、噻唑烷二酮類(TZD)藥物均有增加體重的作用，使平均體質指數(BMI)為32 kg/m2的患者體重增加3.5 kg，其中近28%的患者體重增加10 kg以上[3]。眾所周知，肥胖本身即是心血管疾病的危險因素，在體重增加過程中，收縮壓、舒張壓、血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平均升高，增加心血管危險。盡管格列酮類與胰島素聯用對β細胞具有積極作用，且有效改善血脂，但其帶來的體重增加和水鈉潴留風險有協同作用，體重增加也可能同時加重心力衰竭(心衰)風險。ADA和歐洲心髒病學會(ESC)/EASD指南明確指出：紐約心髒學會心功能分級(NYHA)為Ⅲ、Ⅳ級的心衰患者禁用TZD，心衰及其他心血管疾病患者慎用TZD。AHA和ADA聯合聲明：聯合胰島素是TZD治療中發生心衰的危險因素。

　　另外，ACCORD研究中采用的激進治療方案使得強化組低血糖發生率遠高於常規組(4.6%對1.4%)。同時參與過ACCORD與ADVANCE研究的萊特(Leiter)教授認為，導致死亡風險增加的並非強化降糖本身，不合理的治療方案才是症結所在。盡管目前對於ACCORD研究結果的分析尚無定論，但對於過程的分析仍提示：在血糖干預策略上，要從只注重降糖效果轉向同時關注效果與安全。正如VADT研究者在對其結果分析中所發現的：嚴重低血糖是VADT研究中全因死亡、心血管死亡和心血管事件的重要危險因素。美國心髒病學會基金會(ACCF)/美國心髒病學會(ACC)/ADA聯合聲明也指出，一次嚴重的醫源性低血糖或由此誘發的心血管事件可能會抵消一生將血糖維持在正常范圍所帶來的益處[4]。這提示，對於可帶來低血糖的降糖藥的聯合使用必須謹慎，如促泌劑和胰島素的聯合。研究發現：與單用二甲雙胍相比，胰島素與磺脲類聯用顯著增加低血糖風險(P<0.0001)，即由於二者均可提高體內胰島素水平而大大增加低血糖發生率。遺憾的是，臨床上磺脲類與胰島素聯用並不少見，實際上目前僅格列美脲被美國FDA批准與胰島素聯用。

　　磺脲類與雙胍類聯用是臨床常用的方法，在中國2型糖尿病患者的聯合降糖方案中占很大比例。但2008年一項荟萃研究顯示：磺脲類與雙胍類聯用雖未顯著增加全因死亡風險，但可能顯著增加心血管疾病入院和死亡復合終點發生危險[5]。盡管這一結果仍不被普遍認可，但臨床經驗與循證結果的矛盾提示，在糖尿病治療中應更謹慎全面地思考。

　　聯合用藥在2型糖尿病治療中占據重要地位，合理的聯合用藥不僅能充分發揮藥物之間的協同作用，還能最大限度地減少不良反應，對2型糖尿病治療將產生深遠而積極的影響。臨床上聯合用藥仍存在不規范現象，唯有改進這些現象，才可能使患者血糖安全達標。

　　以阿卡波糖為基礎的聯合用藥是患者安全達標的保障

　　阿卡波糖是臨床常用的安全性良好的抗糖尿病藥，其主要通過延緩碳水化合物的吸收，顯著抑制餐後血糖的升高，同時降低空腹血糖及HbA1C。與依賴胰島素發揮作用的降糖藥不同，它對血糖的降低並非強制性。因此，拜糖蘋可與任何降糖藥聯合應用，不僅不增加低血糖發生率，對體重還有一定的降低作用。除此之外，拜唐蘋還能減少餐後高胰島素血症的發生，改善血脂、C反應蛋白(CRP)水平等機體代謝異常，良好的療效和安全性決定了拜唐蘋在協助聯合用藥患者安全達標方面非常有益。

　　早在2002年發表的一項納入84例2型糖尿病患者的研究提示：單用格列本脲患者低血糖發生率為29%，單用拜唐蘋患者低血糖發生率為0，而兩者聯合時低血糖發生率為10%，提示拜唐蘋顯著降低前者的低血糖發生率，對血糖改善具有“消峰去谷”的作用。

　　2009年一項在使用磺脲類和雙胍類治療血糖不達標患者中對比阿卡波糖和瑞格列奈效果的隨機、雙盲、對照研究結果顯示：阿卡波糖和瑞格列奈降糖效果相似，但前者輕度降低體重，改善胰島素抵抗;而後者增加體重，未改善胰島素抵抗。

　　另外，馮憑等在17個中心進行了一項非隨機、開放、自身對照研究，目的是觀察拜唐蘋聯合其他口服降糖藥的臨床效果與安全性。該研究共納入493例2型糖尿病患者，均為各種降糖藥治療不達標者，加用拜唐蘋治療12周後發現，以拜唐蘋為基礎的聯合方案可使空腹血糖有效降低1.3 mmol/L,餐後血糖降低約3.3 mmol/L，HbA1c降低0.9%，患者血糖達標率顯著提高，體重明顯降低，患者自述低血糖事件減少。這也說明，拜唐蘋作為聯合用藥的選擇不僅有效，且在體重、低血糖等方面都非常安全可靠。

　　結語

　　糖尿病是一種病因復雜、發生發展涉及諸多病理生理過程的疾病。臨床絕大多數2型糖尿病患者最終需要不同作用機制的降糖藥物聯合治療。聯合用藥應特別注意降糖藥物之間的合理配伍，避免不良反應的增加。研究證實，拜唐蘋鑒於獨特的作用機制，可與各類降糖藥物及胰島素聯合使用，不僅有助於提高達標率，而且對於體重、低血糖、全面代謝改善都有較好的影響，是聯合用藥患者安全達標的良好選擇。在其他兩種藥物聯合治療不滿意時，增加拜唐蘋的三種藥物聯合治療也常被選用。