解析最新指南與關注2型糖尿病降糖策略和多因素管理

　　2009年11月4-6日，中華醫學會糖尿病學分會第13次全國會議在鄭州召開，專家學者們匯聚一堂，交流糖尿病領域最新進展。會議期間，衛生部北京中日友好醫院楊文英教授、北京大學第一醫院高妍教授分別解析了最新2型糖尿病治療指南和ADVANCE最新亞組分析結果，第二軍醫大學長海醫院鄒大進教授和北京大學人民醫院孫寧玲教授則就2型糖尿病的多因素管理及降壓治療策略做了專題報告。現撷取其部分報告內容，以飨讀者。

　　最新指南解讀個體化目標設定與安全達標很重要

　　楊教授指出，指南制定需要考慮循證證據和本土特點。就前者而言，近年來發布的多項大規模研究（如UKPDS、ACCORD、VADT、ADVANCE）提供了較豐富的證據。但這些研究也引發了強化降糖之爭。強化降糖到底有益嗎？2009年8月最新發布的納入上述4項研究的CONTROL荟萃分析顯示，嚴格控糖可減少大血管事件。而且，今年國際糖尿病聯盟（IDF）大會上公布的ACCORD、ADVANCE最新分析均證實，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平與大血管風險正相關。這說明嚴格降糖並沒有錯，臨床更須關注的是治療時機、目標、方案選擇等。

　　時機——早期降糖達標，獲益更多

　　長達30年隨訪的UKPDS顯示，新診斷2型糖尿病患者接受強化治療（磺脲類/胰島素），大血管和微血管事件均顯著降低。VADT研究最新分析也顯示，病程短於15年者降糖獲益更多。由此可見，早期降糖達標是提高患者獲益的重要策略。

　　目標——關注安全性，個體化設定

　　在ACCORD及VADT研究提示嚴重低血糖危害後，人們更加關注降糖安全性，強調個體化設定目標值的重要性。如2009年ADA/ACCF/AHA聯合聲明指出：對病程短、預期壽命長且未合並嚴重心血管疾病的患者，應設定比7%更低的目標；對有嚴重低血糖發作史，預期壽命短，合並進展性心血管、微血管並發症或多種其他疾病，長病程的患者，HbA1c目標值應適當放寬。IDF2009指南更新也指出，胰島素治療者的血糖目標值應略高（HbA1c<7%），生活方式干預者的血糖目標值應略低（HbA1c<6%），同時應基於治療方案適時改變目標值。

　　方案選擇——安全、有效、達標

　　隨著ADVANCE研究結果的發布及循證證據的積累，2008ADA/EASD共識、NICE指南及2009南非指南均將磺脲類藥物的治療地位提至一線、核心位置，且特別提到1日1次使用的長效磺脲類藥物是很好的選擇。

　　分析磺脲類藥物被推薦為核心治療的原因可見，首先其降糖療效好（HbA1c降幅可達1.0%~2.0%），其次安全性久經考驗，尤其是第二代磺脲類藥物（如格列齊特緩釋片，商品名達美康緩釋片）的低血糖風險大為降低，最後性價比高和使用方便也是重要因素。正如ADVANCE研究所示，以達美康緩釋片為基礎的強化治療可長達5年有效降糖達標，且不增加體重，低血糖風險低。CONTROL荟萃分析也顯示，與其他方案相比，只有該方案可減少全因死亡和心血管死亡（圖1）。因此，基於長期肯定的療效和安全性，以達美康緩釋片為代表的磺脲類藥物在眾多指南中被作為一線治療藥物推薦。

　　ADVANCE解析不同亞組人群中實現安全有效降糖

　　IDF大會上，ADVANCE研究亞組數據更新。高教授指出其結果顯示以達美康緩釋片為基礎的降糖策略具有較廣泛的人群適應性。而具體分析該研究獲成功的原因，藥物選擇與方案制定均是重要因素。

　　不同亞組人群廣泛獲益

　　有效降糖分析顯示，無論何時干預（圖2），基線血糖水平如何（HbA1c為7%~8%、8%~9%、9%~10%或>10%），是否肥胖（BMI為<25、25~30或>30kg/m2），年齡大小（65~75或>75歲），病程長短（<5、5~10或>10年），以達美康緩釋片為基礎的降糖策略均可有效降糖。

　　老年患者低血糖發生率也很低ADVANCE研究已顯示，強化組與標准組相比低血糖風險僅輕度增加（2.7%對1.5%，HR=1.88）。而最新亞組分析進一步證實，即使對老年患者，強化組低血糖風險也很低（表）。

　　體重增加主要為TZD和胰島素治療人群對不同藥物治療亞組患者體重的分析顯示，達美康緩釋片單藥治療組及聯合二甲雙胍治療組患者體重未增加，體重增加的患者主要存在於接受噻唑烷二酮（TZD）類藥物和胰島素治療的人群。

　　探ADVANCE成功原因

　　ADVANCE研究及其陸續發布的亞組分析結果均顯示，以達美康緩釋片為基礎的降糖策略能長期平穩控制HbA1c，低血糖發生率極低且不增加體重，還可減少血管並發症。究其原因，與研究中所用的平穩漸進降糖策略和達美康緩釋片的藥物特點均相關。

　　緩釋劑型確保24小時平穩降糖達美康緩釋片采用了創新的緩釋劑型，其活性成分釋放符合人體24小時血糖晝夜變化譜，尤其是日間血藥濃度較高，從而有效控制三餐血糖。

　　抗氧化應激特性保護β細胞，確保長期有效控制血糖研究顯示，達美康緩釋片可減少人胰島β細胞凋亡，且其作用是格列本脲的3倍，因此顯示出與格列本脲相比顯著延遲起始胰島素治療時間的作用，可長達14.5年有效控糖。

　　高可逆性結合呈血糖依賴性促胰島素釋放，且保障安全性達美康緩釋片的降糖作用有血糖依賴性，並與胰腺磺脲類受體高度可逆結合。一旦血糖接近正常，達美康緩釋片便與磺脲類受體解離，不再促進胰島素分泌，避免過度刺激β細胞，從而減少低血糖和體重增加。

　　高選擇性作用於胰腺受體，有利於心髒保護磺脲類受體不僅分布在胰腺，還分布在心髒。達美康緩釋片可高選擇性地作用於胰腺SUR1受體，有利於心髒保護。Danish研究提示，達美康緩釋片具有減少心肌梗死的患者總死亡風險的趨勢。

　　多因素管理強化降糖降壓更多血管獲益

　　糖尿病並發症包括微血管和大血管病變。鄒教授指出，與微血管事件相比，大血管事件發生風險更高。根據現有證據，降糖治療可顯著減少微血管事件，大血管獲益還有待長期觀察。但ADVANCE研究已證實，強化降壓有顯著大血管益處：與安慰劑相比，培哚普利-吲達帕胺治療可顯著降低全因死亡率（降幅為14%）和心血管死亡率（降幅為18%）。而回顧眾多研究顯示，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）雖能降壓但不能降低大血管風險。而且，當聯合強化降糖降壓後，患者獲益進一步提高。ADVANCE聯合降糖降壓分析即顯示，培哚普利-吲達帕胺與達美康緩釋片聯用可使全因死亡率顯著降低18%，心血管死亡率降低24%。相比之下，其他降壓藥與其他磺脲類藥物常規治療僅能使心血管死亡率降低11%。

　　選擇有循證證據證實的有效降低大血管事件風險的降壓藥物對2型糖尿病患者十分重要。孫教授分析了多項研究證據，指出對於利尿劑的選擇，吲達帕胺緩釋片不同於其他噻嗪類利尿劑，可單獨用於高血壓治療且小劑量使用安全有效。而對於血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）的選擇，在擁有用於糖尿病患者證據的ACEI（貝那普利、福辛普利、雷米普利和培哚普利）中，培哚普利在不同血壓和疾病狀態下糖尿病患者中都獲得了一致的陽性結果。同時，培哚普利-吲達帕胺是唯一在2型糖尿病患者中獲得大型循證證據的聯合降壓方案。

　　總之，改善2型糖尿病患者長期轉歸，須多因素干預，如降壓、調脂、抗栓等，現有證據提示，培哚普利-吲達帕胺強化降壓與達美康緩釋片強化降糖聯用，可使患者獲得更多血管益處，尤其是減少心血管死亡。（小山整理）