研究發現GLP-1類藥物增大患胰腺炎的風險

　　今年2月25日，《美國醫學會雜志·內科學》(jamainternmed)發布了一項研究，這項人群病例對照研究顯示，胰高糖素樣肽1(glp-1)類似物(二肽基肽酶4抑制劑磷酸西格列汀及glp-1受體激動劑艾塞那肽)治療，可提高2型糖尿病患者患急性胰腺炎的風險。

　　研究利用2005年2月1日～2008年12月31日期間美國大型管理數據庫的數據，針對18～64歲的2型糖尿病患者，采用驗證算法，共納入1269例因急性胰腺炎住院患者及1269例對照組患者，按照年齡、性別、入組模式及糖尿病並發症等配對。

　　結果顯示，與對照組相比，研究組有更多高甘油三酯血症(12.92%對8.35%)、飲酒(3.23%對0.24%)、膽結石(9.06%對1.34%)、過度吸煙(16.39%對5.52%)、肥胖(19.62%對9.77%)、膽道癌及胰腺癌(2.84%對0)、囊性纖維化(0.79%對0)及任何腫瘤(29.94%對18.05%)。在對可能的混雜因素進行校正後，與不用glp-1治療者相比，目前(30天內)及近期(30天～2年)用藥者發生急性胰腺炎的概率顯著升高[校正優勢比(aor)分別為2.24及2.01]。

　　同期述評：胰腺炎已經來了，胰腺癌還遠嗎？

　　——美國拉裡·l·希爾布洛姆(larryl.hillblom)胰島研究中心日耶(gier)巴特勒(butler)

　　前期胰腺炎是繼發性胰腺癌最常見的危險因素，2009年，對美國食品與藥物管理局(fda)不良事件報告系統的分析也顯示了艾塞那肽及西格列汀導致胰腺癌的可能信號。問題在於，為何在這些藥物推出後不久即出現癌症信號？同樣，既然glp-1類藥物可在一些患者中引起臨床可發現的胰腺炎，其會不會在更大比例的患者中引起胰腺外分泌部分的亞臨床改變？

　　這些問題才是glp-1治療安全問題的關鍵所在。胰腺癌的發生始於體細胞突變的逐漸積累，繼而形成胰腺上皮內瘤變(panin)，並逐漸發展，最終其中某些亞群轉變為惡性。panin在中年成人中相對常見，並表達glp-1受體。glp-1可誘導小鼠管內乳頭狀黏液瘤類似病灶的發展，並加速胰腺癌易感小鼠panin病灶的發育異常和胰腺炎的發展。因此，對於已存在panin病灶或管內乳頭狀黏液瘤的患者，glp-1治療可能加速其病灶生長，導致部分導管阻塞和胰腺炎。更可怕的是，glp-1治療可能加速惡性前panin病灶的進展和轉變，類似於雌激素治療對雌激素受體陽性乳腺腫瘤患者的作用。同樣，glp-1治療也可能導致甲狀腺癌的發病風險增高。

　　那麼，我們應當怎麼辦？由於獲取人類胰腺組織並不容易，或許我們應開展有關這些藥物的非人類靈長類動物毒理學研究，以仔細、開放、獨立地重新評估該類藥物對胰腺外分泌部分的影響。

　　對於這些藥物導致更廣泛的亞臨床胰腺外分泌部分胰腺炎的可能性，一項小樣本橫斷面研究顯示，用藥患者的胰酶水平增高。制藥公司在研究中常以胰酶水平的顯著升高和影像學證據來判斷胰腺炎，而忽略了胰腺炎症的長期潛在發展，而這可能與胰腺癌的發生風險有關。我們應進行前瞻性獨立研究，以評估與glp-1治療相關的，即使是小幅度的胰酶水平增高，而不僅僅只關注胰酶水平的大幅度升高。

　　上述研究提醒我們，盡管大量低質量的研究認為glp-1類藥物是安全的，我們對該類藥物對胰腺外分泌部分的不良反應知之甚少。