關於二甲雙胍的是是非非

　　不久前，中華醫學會內分泌學分會組織了多位臨床專家、藥學專家，制定並發布了《二甲雙胍臨床應用專家共識》，用以指導中國的臨床醫生和患者正確認識並合理使用二甲雙胍。

　　一個權威學術團體，一群頂尖醫藥專家，單單為一個藥發出《共識》，這可不是件常有的事兒。今天得空，我們也來聊聊二甲雙胍那些事。

　　正文之前，先來解除某些人，特別是陰謀論者可能產生的懷疑：「這麼大張旗鼓地推薦一個藥，其中會不會有什麼貓膩？」

　　其實，二甲雙胍是個問世五十多年的老藥，「專利保護期」早已過去，它的生產和銷售不受任何藥企的壟斷，國內生產企業少說也有數十家。而且它實在便宜，一瓶國產二甲雙胍片的市場零售價不到十元，攤到患者的日均藥費也不過幾毛錢。

　　這就好比聽到有人說：「Anappleaday,keepsthedoctoraway」(一天一個蘋果，醫生遠離我)，就硬說人家是在給紅富士打廣告，那真是欲加之罪不患無辭了。

　　閒話少說，正文開始。

　　一、二甲雙胍的歷史

　　受中華民族悠久歷史和傳統文化的影響，許多國人都偏好「沒有任何毒副作用」的「天然中草藥」，而特別排斥通過「化學合成」的所謂「西藥」。二甲雙胍在中國同樣也遭遇到類似情形，所以在臨床工作中我常對病人這樣解釋：「二甲雙胍雖是化藥，但它的發現也來源於天然植物，並且通過科學加工，提高了療效、去除了毒性。」

　　這並非信口開河，早在中世紀，就有「民間偏方」在歐洲大陸流傳：一種名叫「山羊豆」的牧草，可以改善糖尿病患者的多尿症狀。但直到上世紀初，隨著科學的進步與發展，人們才知道該植物中含有豐富的「胍」類化合物，並通過動物實驗證實：「胍」具有降血糖的作用，但同時也存在很大毒性。

　　為了抗擊在當時尚無藥可治的絕症——「糖尿病」，科學家們以極大的熱情投入到對「胍」的改造工作，合成了一系列胍類衍生物，「二甲雙胍」正是在這樣的背景下出現在歷史舞台，那一年，是1929年。

　　了解醫學史的朋友都知道，在此幾年前的1922年，發生了一件具有劃時代意義的偉大事件：胰島素被發現並應用於臨床，並以「起死人、肉白骨」般的神奇療效挽救了一大批糖尿病患者。當時，幾乎所有醫生都沉浸在對胰島素的欣喜和狂熱中，他們甚至信心滿滿地認為：糖尿病從此完全解決，「天下事，大定矣。」

　　面對這位光芒耀眼的、唯一的王：胰島素，生不逢時的二甲雙胍只好偃旗息鼓，默默等在昏暗的小角落，這一等，就是三十多年。

　　在這幾十年間，胰島素的缺點逐漸暴露在世人面前。首先，使用不方便，胰島素進入胃內即被分解，無法口服，只能通過注射器皮下針刺給藥，而且由於作用時間短，沒隔多久就又要重復注射。在當時無菌觀念尚未廣泛普及的條件下，不少糖尿病患者甚至是死於注射造成的嚴重感染。雖然隨著規范注射、超細針頭等理念和技術上的進步，以及中長效胰島素制劑的豐富與完善，這些問題基本得到解決，但是，誘發低血糖、增加體重等問題至今還依然存在。

　　人們迫切需要更多、更好的抗糖尿病藥物，於是又掀起了藥物開發的熱潮。在這樣的氛圍下，雙胍家族順理成章地從幕後走到台前。上世紀中葉，苯乙雙胍、丁雙胍、二甲雙胍等陸續在美、德、法等國上市，並也曾有過一時風光。

　　可正當雙胍家族嶄露頭角之時，悲劇也同時發生。醫生在臨床應用中逐漸發現苯乙雙胍可能會誘發一種死亡率極高的並發症：「乳酸性酸中毒」。

　　對於任何藥物，有效性永遠遜位於安全性。很快，苯乙雙胍就被完全踢出了市場。好在二甲雙胍雖與苯乙雙胍同處一個屋檐下，可化學結構略有不同，不曾引起這麼嚴重的後果。但可以想象的是：「城門失火，殃及池魚」，「本是同根生」的二甲雙胍難以不深受牽連，甚至也苦苦掙扎在退市的邊緣。

　　二、是金子總會發光

　　隨著循證醫學時代的到來，從UKPDS（英國前瞻性糖尿病研究）開始，一個接一個的大型臨床試驗研究通過鑿鑿事實，驗證了二甲雙胍卓越的控糖療效和良好的藥物安全性，甚至被認為是唯一具有明確心血管獲益的降糖藥物。二甲雙胍在糖尿病治療中的威望也與日俱增，成為全球控制糖尿病的核心藥物。

　　近些年來，各大糖尿病專業學術團體更紛紛發布指南指出：對於2型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均應從開始就使用二甲雙胍治療，且聯合治療方案中也應包括二甲雙胍。可見，目前甚至已不把二甲雙胍與其它藥物並列在一起作為一線選擇，而是把它當做超越一切同侪的首選用藥。

　　從當初的生不逢時、出師不利，到如今黃袍加身、逆襲成功。二甲雙胍正以王者姿態，傲然立於糖尿病治療領域。而且，這個王冠也不是由哪一位醫生給加冕的，而是對近幾十年全球糖尿病治療經驗的總結。

　　三、常見誤區

　　關於二甲雙胍，有很多常見的觀點或有錯誤，以下分別予以澄清和說明。

　　1.「只有超重或肥胖的糖尿病患者才適合二甲雙胍」？

　　錯誤。國內外各大主要指南均建議：二甲雙胍適用范圍廣闊，無論患者超重與否。

　　2.「二甲雙胍還能減肥」？

　　錯誤。對於肥胖的糖尿病患者，二甲雙胍的確表現出一定的減重效果，但它並不是減肥藥，對於單純肥胖者，沒有確切的減重作用。

　　3.「應用二甲雙胍可以預防糖尿病的發生」？

　　正確。對於糖尿病前期人群，二甲雙胍是第一個被證明能預防糖尿病或延緩糖尿病發生的藥物。有研究證實，通過二甲雙胍干預治療，10年內糖尿病的發生率下降了18%，但另一個生活方式干預組下降了34%，如果二者結合起來會怎麼樣？想想看，你懂的！

　　4.「二甲雙胍只適用於2型糖尿病」？

　　錯誤。對於1型糖尿病，聯用二甲雙胍後能夠降低10%的胰島素用量，從而減少了使用胰島素所帶來的體重過度增加。

　　5.「二甲雙胍的主要作用機制是抑制肝髒糖異生」？

　　正確。當然，二甲雙胍的降糖機制遠不止這個。其實說白了，醫生並不完全清楚二甲雙胍確切的作用機理。2014年5月的《Nature》雜志剛剛發表了一篇探討其機制的文章，找到了肝髒線粒體磷酸甘油脫氫酶這個抑制作用靶點。還有太多的空白，等待大家去探索。

　　6.「二甲雙胍常引起胃腸道反應」？

　　正確。胃腸道反應是二甲雙胍最常見的不良反應，包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、消化不良、腹部不適等，絕大多數發生於用藥的前10周，隨著治療時間的延長，多數患者會逐漸耐受或症狀消失。「小劑量開始、逐漸加量」，這是減少治療初期不良反應的有效方法。

　　7.「二甲雙胍存在肝毒性」？

　　錯誤。二甲雙胍不經過肝髒代謝，不競爭肝髒P450酶，不存在肝毒性。只是由於目前肝功能不全患者使用二甲雙胍的資料較少，一般建議血清轉氨酶超過3倍正常上限時避免使用、轉氨酶輕度偏高患者使用時應密切監測肝功能。再次強調，這樣做的原因只是擔心肝髒本身的疾病影響正常乳酸清除能力，而不是因為二甲雙胍有什麼「肝毒性」。

　　8.「二甲雙胍存在腎毒性」？

　　錯誤。二甲雙胍主要以原形經腎小管排洩，清除率是肌酐的3.5倍，本身對腎功能沒有影響，臨床上，有些醫生一見到「蛋白尿」就停用二甲雙胍的做法是沒有依據的。建議通過估算腎小球濾過率（eGFR）來調整劑量：eGFR≥60時無需減量、45-60之間需減量、小於45時需停用。

　　9.「二甲雙胍易導致乳酸性酸中毒」？

　　錯誤。雖然二甲雙胍的大哥苯乙雙胍就是因為這個原因退市的，但「一人有罪、滿門抄斬」的野蠻時代早已過去。目前沒有任何確切證據表明二甲雙胍的使用與乳酸性酸中毒有關。只有在腎功能受損（eGFR<45）和低氧血症的患者中，由於這兩種疾病容易發生乳酸的蓄積，此時不建議使用二甲雙胍。

　　10.「二甲雙胍影響維生素B12的吸收」？

　　正確。長期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降，建議對於這部分人群適當補充維生素B12。

　　11.「二甲雙胍要按量服用」？

　　正確。目前大部分患者的二甲雙胍服用劑量是偏低的。一般而言，最小推薦劑量是500mg/日、最大推薦劑量2550mg/日、最佳有效劑量2000mg/日。劑量調整原則為「小劑量起始，逐漸加量」。

　　12.「兒童糖尿病患者不能使用二甲雙胍」？

　　部分正確。目前不推薦二甲雙胍用於10歲以下兒童，為什麼？沒用過，不知道；而對於10歲以上的兒童，可以用，有證據，很安全。

　　13.「老年糖尿病患者不能使用二甲雙胍」？

　　錯誤。二甲雙胍對老年糖尿病患者依然是一線首選用藥，沒有具體年齡限制，它較少的低血糖風險對老年人有獨特的益處。但對於80歲以上高齡患者，建議定期監測腎功能。

　　14.「妊娠糖尿病（GDM）患者不能使用二甲雙胍」？

　　錯誤。二甲雙胍在妊娠期用藥分級中為B類藥物，沒有增加胎兒畸形和新生兒並發症的風險，在控制孕婦體重和改善胰島素抵抗等方面具有優勢。在GDM前期也可以通過二甲雙胍來預防糖尿病。雖然這些觀點早已是全球共識，但中國藥監部門至今尚未批准將二甲雙胍應用於妊娠期婦女。當秀才遇到兵，拳頭大的說了算，好吧，只好違心地把答案改成：正確。

　　15.「除了控制血糖，二甲雙胍還有許多其它作用」？

　　正確。二甲雙胍已被證實的、確切的額外益處包括：心血管保護作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）、腫瘤抑制作用、和治療多囊卵巢綜合症等等。再次強調：沒有減肥作用。

　　16.「二甲雙胍是最好的糖尿病治療藥物」？

　　錯誤。雖然用滿篇文章把二甲雙胍誇到了天上，但關鍵時刻還是要保持清醒。對於任何疾病，我們既要遵循指南，更要符合個性化原則。而對於個體患者，從來沒有「放之四海而皆准」的最好的藥，只有更適合自己的藥。在充分的理由和依據下，使用其它任何藥物也都是正確、合理的。

　　我深信，會有那麼一天，二甲雙胍也會被某個現有、或新研制的藥物逐下王位。到那時，我們不應感到意外，因為，醫學就是這樣不斷向前發展的。