控制血糖是糖尿病治療的首要目標，但在降糖過程中，似乎難以避免的低血糖成了減少降糖益處，甚至增加死亡風險的重要並發症之一。2008年公布的一系列強化降糖研究結果也提醒著每一位臨床醫師:是否低估了強化降糖中低血糖的危害在抗擊糖尿病的過程中，如何減少或避免低血糖的發生成為了值得醫師們深思的重要問題。
根據2005年美國糖尿病學會(ADA)低血糖工作組的定義，糖尿病患者血糖水平≤3.9 mmol/L就視為低血糖。雖然人群調查資料顯示，1型糖尿病患者中嚴重低血糖的發生率遠高於2型糖尿病患者，但由於2型糖尿病的患病率約為1型糖尿病的20倍，因而大多數低血糖事件(包括嚴重低血糖事件)見於2型糖尿病患者。
嚴重低血糖患者伴有低血糖中樞神經系統症狀，需他人協助，補充葡萄糖或胰高血糖素後症狀緩解。這類低血糖可能與神經低血糖症相關，可致患者驚厥或昏迷，危害嚴重。近年研究證明，下丘腦腹內側核(VMH)是感應血糖的中樞，糖尿病患者VMH葡萄糖感知及信號系統受損，因而易並發嚴重低血糖。
在目前的臨床治療中，除嚴重低血糖外，症狀性低血糖(有典型低血糖症狀且血糖≤3.9 mmol/L)以及無症狀低血糖(無明顯低血糖症狀但血糖≤3.9 mmol/L)也值得關注。因為一旦血糖過低，低血糖造成的損傷就已存在。同時，與日間發生的低血糖相比，夜間低血糖發生在睡眠期間，難以及時干預，潛在危害嚴重，也值得關注。
1. 強化降糖遭遇低血糖
在1型糖尿病患者中進行的糖尿病控制及並發症研究(DCCT研究)和納入2型糖尿病患者的英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS研究)均已顯示，強化降糖與嚴重低血糖發生率增加密切相關。隨著治療強度的增加，低血糖發生風險也逐漸增加(圖1)。
近期隨著大規模強化降糖研究(ACCORD、VADT、ADVANCE研究等)結果的揭曉，強化降糖與低血糖發生率增加的相伴相隨現象進一步得到證實。3項研究強化治療組低血糖事件發生率均高於常規治療組。而且，低血糖似乎也與患者心血管轉歸並未顯著改善有一定關系。VADT研究的研究者已明確指出，該研究中，低血糖是心血管事件發生的危險因素。也有學者推測ACCORD研究中強化治療組死亡率增加的最可能原因就是醫源性低血糖，因為已知在2型糖尿病治療中，較低的糖化血紅蛋白(HbA1c)水平與較高的低血糖發生率相關。
由此可見，當人們期待通過強化降糖改善患者轉歸的同時，低血糖成為了難以跨越的障礙之一。
2. 低血糖危害不亞於高血糖
“一次嚴重的醫源性低血糖或由此誘發的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。”
克賴爾(Cryer)教授
加重糖尿病病情
低血糖時，體內的腎上腺素、糖皮質激素、胰高血糖素及生長激素等升糖激素增加，導致反應性高血糖，造成血糖波動，加重患者病情。
神經系統損傷
低血糖，尤其是嚴重低血糖會影響大腦的營養供應，導致自主神經代償性反應和神經缺糖性腦損害，以致腦細胞死亡。當患者長期反復發生嚴重低血糖發作時，可導致慢性認知功能損害，引起患者性格變異，精神改變等。
心血管危害
低血糖可導致患者心率加快，脈壓增加，可能引起心肌缺血、心絞痛甚至心肌梗死。迄今為止，已有多項研究提示低血糖與心血管風險增加相關。如2000年發表於《循環》(Circulation)雜志的一項納入4萬多例患者的研究顯示，與空腹血糖正常者(4.44~6.05 mmol/L)相比，低血糖(空腹血糖<3.89 mmol/L)者的心血管疾病死亡風險增加3.3倍，全因死亡風險也顯著增加2.4倍。而且，即使是未達到低血糖標准的患者(血糖為3.89~4.43 mmol/L)，心血管疾病死亡和全因死亡風險也分別比血糖正常者高2.4倍和1.8倍，提示在患者血糖水平至低血糖診斷標准前，血糖過低的心血管危害已顯現。
此外，低血糖還會對眼、腎功能造成影響，並影響患者的社會活動能力，降低生活質量。尤其是隨著人口老齡化的出現，老年糖尿病患者日益增多，醫師對這類低血糖易感人群應給予更多關注。
3. GLP-1似可抵御低血糖
面對常規治療維持降糖效果不佳，而強化降糖難以避免低血糖事件的現狀，人們一直期待能有一種既能有效降糖又能減少甚至避免低血糖發生的治療方法或藥物。近年來，胰高血糖素樣肽1(GLP-1)相關研究結果似乎對此有所啟發。
葡萄糖濃度依賴性降糖
GLP-1是一種參與血糖調節的腸源性激素，在營養物(特別是碳水化合物)的刺激下發揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用，即只有在血糖水平升高時才發揮降糖作用，而當血糖水平正常時，不會使血糖進一步降低。
GLP-1的葡萄糖濃度依賴性降糖作用早在1993年就得到證實。德國諾克(Nauck)等的一項研究納入10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，在空腹狀態給予其GLP-1或安慰劑。結果顯示，輸注GLP-1後，患者胰島素和C肽水平比基線時顯著增高，胰高血糖素水平顯著降低，空腹血糖水平在4小時內就變為正常。而當血糖水平正常後，雖然仍持續輸注GLP-1，胰島素水平不會增高，反而恢復至基線，此後血糖水平維持穩定，不再進一步下降。
4. GLP-1類似物可減少低血糖
天然GLP-1的葡萄糖濃度依賴性降糖作用已得到證實，而在天然GLP-1基礎上進行氨基酸改造後的GLP-1類似物利拉魯肽(liraglutide)也在研究中顯示出減少低血糖的效應。
利拉魯肽的半衰期比天然GLP-1顯著延長，只需每日注射一次就可有效降糖。2008年加伯(Garber)等的一項為期52周的研究顯示，與格列美脲(8.0 mg/d)相比，利拉魯肽(1.8 mg/d)在使HbA1c降幅顯著較大(1.14個百分點對0.51個百分點)的前提下，低血糖發生率顯著降低(0.25/患者-年對1.96/患者-年)。
2003年諾克等在2型糖尿病患者中進行的研究顯示，當血糖水平降低時，利拉魯肽就不再誘導胰島素分泌(圖2)，提示其具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用。
結語
GLP-1作為重要的腸促胰素，其獨特的葡萄糖濃度依賴性降糖效應為在臨床降糖治療中有效減少低血糖的發生奠定了基礎，而GLP-1類似物(如利拉魯肽)的研究結果顯示，這類藥物具有良好的降糖效應，且能減少低血糖的發生。