過去采用階梯式的模式治療2型糖尿病，首先從生活干預(包括飲食控制、體育鍛煉和控制體重)開始。如生活干預無效，血糖仍高，於是開始服用一種口服降糖藥治療。事實上，如長期服用單種藥物治療，非但效果不好，血糖沒有得到控制，而且使患者長期處在高血糖的危害下。高血糖毒性可使胰島B細胞受損，導致血管病變發生與發展。因此，治療2型糖尿病不宜長期采用單純的生活干預和長期單種藥物治療，應盡早采用口服降糖藥聯合治療。采用不同種類和不同作用機制的口服降糖藥聯合治療，能起到藥物的協同作用，加強降糖效果。常采用兩種口服降糖藥聯合，必要時采用三種口服降糖藥聯合。目前臨床常用的口服降糖藥有磺脲類、雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑類、噻唑烷二酮類和格列奈類。口服降糖藥聯合治療，以二甲雙胍為基礎的聯合有：
二甲雙胍與磺脲類聯合
該聯合因其價廉，常為臨床醫生采用。磺脲類藥物是一種胰島素促泌劑，能促進胰島素分泌，故可以引起低血糖，其中尤其是格列本脲(優降糖)降糖作用強，容易引起低血糖，而且低血糖持續時間較長，危害性較大，因此老年糖尿病患者應慎用。格列美脲(亞莫利)的降糖效果與優降糖相當，而且低血糖的發生率明顯低於優降糖。格列吡嗪控釋片(瑞易寧)低血糖發生率也較低，故二甲雙胍與亞莫利或瑞易寧聯合應用，低血糖的發生率相對較少，使用較為安全。
二甲雙胍有減肥作用，磺脲類藥物能使體重增加，若二藥聯合使用，可防止患者體重增加，有利於血糖控制。
二甲雙胍對有肝腎功能損害、心肺功能不全、貧血等缺氧狀態下的患者，易誘發乳酸性酸中毒，故二甲雙胍對上述患者禁用。磺脲類藥物對有肝腎功能不全和白細胞減少患者禁用。
二甲雙胍與噻唑烷二酮類聯合
馬來酸羅格列酮(如文迪雅)是噻唑烷二酮類藥物，為胰島素增敏劑，能改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性。二甲雙胍也有胰島素增敏作用，主要作用在肝髒，抑制肝糖原異生，減少肝糖輸出，從而降低血糖，但對外周組織胰島素抵抗改善作用較弱。文迪雅主要作用在外周組織，提高外周組織對胰島素的敏感性，增加肌肉組織和脂肪組織攝取和利用葡萄糖，使血糖降低，但對降低肝髒葡萄糖輸出作用較弱。因此，二甲雙胍與文迪雅聯合有很好的互補性。有報道文迪雅加二甲雙胍與單用二甲雙胍相比，可使2型糖尿病患者的血糖達標率增加50％。二甲雙胍與文迪雅一般不會發生低血糖，故兩藥聯合應用比較安全。現已有二甲雙胍與文迪雅的復方制劑文達敏上市，每片含二甲雙胍500毫克和文迪雅2毫克，根據患者血糖情況，每日服1片或2片，服藥方便，依從性好。但文迪雅可引起水腫，故心力衰竭患者禁用。