“胰島素家族”全接觸

　　胰島素在糖尿病治療中具有無可替代的作用和地位，但因注射給藥讓許多患者產生畏懼心理，使其作用發揮受到限制。 為減少不便和疼痛，醫藥界正在全力以赴投入研究，開發更新的胰島素劑型及給藥方式。

　　目前有關新式胰島素產品的研究方向，可歸納為3類： 1. 新的給藥方式，如：口服、吸入; 2. 改變藥物代謝機制;

　　3. 改變注射手段，讓使用者無痛。 這是國際國內胰島素類藥物研究發展的前沿和趨勢。 非注射型胰島素 讓胰島素和其他藥物一樣成為非注射型藥品，通過口服、鼻吸等途徑進入人體而免除注射，需要研究解決及吸收的問題。

　　由於胰島素本身療效和安全性已非常確定，而改變的是給藥途徑，因此吸收程度和速度是要解決的首要問題。 口服胰島素 胰島素本身為蛋白質，口服後會被胃腸道降解破壞，所以常規胰島素不能口服。

　　口服給藥受到胃酸、蛋白分解酶、大分子吸收、肝髒首過效應等影響，因此，口服胰島素的研究方向主要在以下方面： 1. 選用惰性材料如高分子纖維素，制成了微小包裹球。這種小球在胃中不溶，保護胰島素不被破壞。現階段研究成果可保持其生物有效性達到皮下注射給藥的一半。

　　2. 加入酶抑制劑，將蛋白酶抑制劑與胰島素一起包裹在小球中，可有助於提高胰島素的吸收。

　　3. 加入吸收促進劑，將胰島素與吸收促進劑同時給藥，能進一步促進口服胰島素吸收，其中的螯合劑能與腸黏膜上活性離子結合，造成膜通道通透性增加而促進藥物在腸道吸收。

　　國內外有關口服胰島素研究報道雖然很多，但至今未見到實際應用於臨床。其主要原因是口服生物利用度低，制劑的穩定性、質量標准等問題尚未解決。口服胰島素的成功與否在於如何解決其在胃腸道的活性和穩定性，一旦成功將是胰島素研究的重大突破。

　　4.經肺吸入胰島素 胰島素經費吸入給藥，是替代注射最有希望的途徑之一。 肺部特殊的生理構造是具有極大的肺泡表面積。此點優勢具有決定性，是胰島素這樣的大分子藥物吸收成為可能。

　　藥物可迅速到達，不必經過肝髒首過效應，提高了藥物的生物利用度，另外，重要的一點，胰島素在肺部吸收的速度快，符合內源性胰島素的釋放特征和人體的需要，並且可以在進餐的同時應用，而使用藥更加方便。 最新進展是采用干粉劑型，其由於早先的液體氣霧劑。

　　干粉的穩定性好，保質期可達兩年;干粉的載藥量高，僅需吸1~3次即可滿足劑量要求，而如果用噴霧則需深吸幾十次。 胰島素吸入制劑在國外已進入第二、三期臨床試驗，一些制藥公司的專家相信在不久的將來就會投入使用。

　　此項技術已經引起了廣泛的關注，但其面臨尚未解決的問題是：藥物吸收的穩定性、成本高以及對肺功能的影響等，通過臨床試驗和上市的時間尚屬未知。

　　其他非注射給藥方式 正在研究中的其他非注射胰島素給藥途徑包括：口腔噴霧、鼻腔給藥、直腸給藥、滴眼劑、透皮或口腔黏膜給藥，這些非注射給藥途徑都有一些難以克服的問題，如吸收緩慢、藥峰濃度低、生物利用性低等，均不能達到注射劑的效果，目前尚無法適合糖尿病臨床治療的需要。

　　胰島素非注射給藥是醫藥界的重大和熱門課題，其結果對糖尿病治療產生相關研究開發。 先進的胰島素類似物 長期以來，改進胰島素的藥物代謝機制，使之更符合人體內分泌模式，減少副作用，制造更安全的注射用胰島素，是研究的主流方向。

　　自1921年首次成功提取，胰島素研制經歷了80多年的發展。早期未純化的動物胰島素作用短，每天需要多次注射，而且有較強的刺激性，後來制成提純的單組份動物胰島素。1937年後，研究者使用鹼性的魚精蛋白合成胰島素，使之延長作用時間，每天只需1~2次注射即可。

　　但動物胰島素於人胰島素存在差異，異性抗原性降低了它的效能。20世紀60年代研究人員又設法提取胰島素，解決動物胰島素的問題。由於人胰島素來源數量有限不能滿足臨床需要，到了1970年代，研究者突破地使用生物技術人工合成人胰島素。

　　合成人胰島素的出現是胰島素發展史上具有劃時代意義的裡程碑。這種合成胰島素於人體提取胰島素的化學組成和結構完全一樣。是通過生物工程，在基因重組的生物體內實驗室合成生產的、它沒有異體抗原性，不會產生耐藥，使用非常安全。

　　通過不斷的工藝改進，胰島素有了不同規格：短效，中效。長效以及預混胰島素，有50/50、70/30等不同配比，為中效胰島素和短效胰島素的混合物，使用者不必再自己配制。 最新一代的胰島素產品，稱為“重組人胰島素類似物”，它與“基因重組人胰島素”一樣是通過生物工程合成生產的。

　　之所以被稱作“類似物”，是因為它是將人胰島素的部分氨基酸作了修改，這種修改使其更符合臨床治療的需要。2002年，第一個人胰島素類似物在我國上市。 速效胰島素類似物，是將人胰島素氨基酸鏈的B28位脯氨酸以天門冬氨酸代替。

　　原來胰島素有聚集成六聚體的趨勢，這種類似物的結構改變省去了胰島素注射後有六聚體解構成二聚體，再解構成單體的過程，而直接以單體胰島素的形式入血。因此，速效胰島素類似物能夠在注射後被迅速吸收， 注射10分鐘後即可起效。 這就使得患者在注射後可以立即進食。

　　常規的短效人胰島素起效時間是30分鐘，原來大多數糖尿病患者需要在餐前30分鐘注射胰島素，這需要患者自己嚴格的控制，實際上多數患者難以做到，而經常是在餐前臨時注射。 與常規胰島素相比，速效胰島素類似物更好的模擬了生理性的人胰島素分泌模式，能快速起效並快速恢復，因而也有效地防止了夜間低血糖的發生。

　　該產品為糖尿病治療提供了更快、更方便的選擇。一些制藥公司還推出超長效胰島素類似物，比常規長效胰島素作用時間更長， 它也是一種轉基因來源的胰島素類似物，只要用於24小時長期控制血糖。它可以與速效類似物聯合使用，能很好的模擬正常人的生理性胰島素分泌，是糖尿病患者的血糖水平得到24小時理想控制。

　　改進注射技術 皮下給藥一直是胰島素應用的主要方式，但舊的注射方式正逐漸被更方便、痛苦少、效果好的方式所取代。注射雖未根本改變，但現在有多種方法可以供患者選擇。