合理選擇適宜的基礎胰島素

　　新年伊始，各路胰島素紛紛發起攻勢，希望在2010年大顯身手，為廣大糖尿病患者帶來福音。但是，科學就是科學，作為臨床醫生，我們必須清醒地認識各種胰島素或胰島素類似物的特點和適應范圍，而不能一味跟從制藥公司的宣傳，盲目使用原本不夠理想的治療藥物或降糖方案。

　　眾所周知，對血糖的控制被認為就好像是在尋找一個“平衡點”，胰島素、飲食和運動之間的平衡稍有傾斜都會帶來不良後果，如低血糖、高血糖、血糖顯著波動、體重增加等等。胰島素吸收存在峰值和個體差異是很多基礎胰島素控制血糖欠佳的問題所在。本文將通過甘精胰島素與其他基礎胰島素(如NPH、地特胰島素)進行對比，以評估甘精胰島素這種基礎胰島素類似物的效能和特色。

　　一、盡早啟用基礎胰島素

　　2008年，美國糖尿病學會(ADA)與歐洲糖尿病研究會(EASD)更新了2型糖尿病醫療管理共識，強調2型糖尿病血糖治療靶目標是HbA1c<7.0%，初始治療包括生活方式干預加二甲雙胍。對於不能達標的患者，需考慮早期增加其他治療措施，尤其是加入基礎胰島素或磺脲類藥物。對於HbA1c水平高於8.5%或有高血糖典型症狀的患者，推薦選用胰島素治療，被推薦的胰島素為基礎胰島素，即中、長效胰島素或長效胰島素類似物。

　　二、選用理想的基礎胰島素

　　1、作用24小時，無峰值，接近生理

　　理想的基礎胰島素應為無峰長效，能夠模擬正常人平穩的基礎胰島素分泌，在穩定控制血糖的基礎上減少低血糖的發生幾率。

　　目前，可以選擇的中效和長效胰島素制劑在被用作基礎胰島素的時候都存在著顯著的缺陷。例如，被廣泛使用的中效胰島素(NPH)存在吸收峰值，因此，其降糖作用在皮下注射數小時後也會產生峰值。如此一來，對一些糖尿病患者來說，睡前注射NPH就存在隱患，因為NPH的作用高峰會出現在午夜，這可能會導致夜間低血糖。

　　NPH每次注射後的吸收曲線存在顯著差異，降糖作用也會隨之產生較大波動。這種不穩定的吸收率歸因於NPH的結構。由於NPH是一種結晶胰島素的混懸液，患者在每次注射前都需要先進行搖勻以避免劑量波動。在注射後環節中，由於胰島素結晶在被吸收入血前首先需要解離，這就進一步增加了吸收的變異性。

　　甘精胰島素是一種不同於其他基礎胰島素制劑的胰島素類似物，它以溶液形式存在，注射前不需搖勻，這就避免了NPH存在的吸收差異問題。甘精胰島素通過分子結構的改變，其胰島素六聚體內部的穩定性增強，因此，從六聚體分解為二聚體、單聚體吸收的過程延緩，從而能注射一次維持24小時，很好地模擬胰島素的生理分泌過程，降糖作用基本無峰值，可平穩作用達24小時以上，使每日注射1次胰島素成為可能，保證了甘精胰島素從注射部位到血液循環的吸收速度穩定和降糖效力的平穩。

　　與甘精胰島素不同的是，另一種長效胰島素類似物地特胰島素的作用一般只能維持16-18小時左右。2007年，Porcellati等在24例1型糖尿病患者中進行的藥動學研究表明，甘精胰島素和地特胰島素在前12小時的作用相似，但其後地特胰島素的作用顯著減弱，某些患者可能需要每日注射2次。24小時血漿正糖鉗夾試驗表明，甘精胰島素組患者的血漿葡萄糖水平在24小時仍保持103±3.6 mg/dl，所有患者都完成了試驗。地特胰島素組患者的血漿葡萄糖水平在16小時候逐漸升高，僅1/3患者完成了試驗。前12小時，兩組的葡萄糖輸注率(GIR)相似，但之後地特胰島素組降低更快。

　　另外，甘精胰島素組估計的總胰島素活性(曲線下GIR面積)顯著高於地特胰島素。二者作用消失的平均時間分別為24和17.5小時，提示每日1次為甘精胰島素有效降糖的優勢。

　　2、良好的劑量療效比

　　美國一項Meta分析入選2000-2008年期間符合要求的23項隨機對照臨床試驗，其中，20項研究應用了甘精胰島素(劑量為每天1次)，3項研究應用了地特胰島素(劑量為每天1~2次)。患者經胰島素類似物治療24周以上後(2項研究除外)，兩組血糖控制水平無顯著差異(HbA1c均降低1.4%)，且校正HbA1c降低幅度後的體重增加值也相似。值得注意的是，甘精胰島素組與地特胰島素組的胰島素用量差異顯著，研究終點時兩組劑量分別為23~68 U及37~78 U。兩組地特胰島素研究因允許患者在必要時將胰島素治療從每天1次改為每天2次，所以，分別有34%及55%的患者采用每天2次的注射方案。此外，甘精胰島素的最終劑量顯著小於地特胰島素(36.6 U對51.5 U)，且校正HbA1c變化後仍能得到相同結論(26.7 U對36.1 U)，但甘精胰島素組與地特胰島素組胰島素的用量分別為37.8 U/kg與51.6 U/kg。上述結果表明，在血糖控制效果相同的情況下，甘精胰島素較地特胰島素的使用劑量更小，應用更便捷(僅每天1次注射)，且體重增加無差異。

　　雖然作者認為上述Meta分析無法得出明確結論，但其與近期公布的多項研究結果較一致，均顯示甘精胰島素在劑量小於地特胰島素的情況下能同樣有效地控制血糖。其中，有一項荷蘭學者組織的多國隨機平行開放研究入選了973例病程1年以上的2型糖尿病患者，治療24周後，甘精胰島素組(n=478)的胰島素用量較地特胰島素組顯著減少33.1 U/d，而兩組HbA1c下降水平無顯著差異。事實上，早在2007年發表在《糖尿病學》(Diabetologia)雜志上的首項甘精胰島素與地特胰島素頭對頭的比較研究就已顯示，52周治療後，較小劑量(0.44 U/kg)的甘精胰島素就能達到較大劑量(0.78 U/kg)地特胰島素的血糖控制效果。

　　最近，第45屆EASD年會公布的L2T3研究(每日1次注射甘精胰島素與每日2次地特胰島素頭對頭比較研究)入組了964例口服抗糖尿病藥物治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，在二甲雙胍基礎上隨機使用甘精胰島素每日1次或地特胰島素每日2次。兩組的起始日劑量均為0.2 U/kg。研究結束時，兩組基線至終點的HbA1c變化相似，達主要終點(HbA1c<7%，且無證實的低血糖)的患者比例分別為27.5%和25.6%。終點時，甘精胰島素組空腹血糖低於地特胰島素組[(108 ± 24)mg/dL對(119 ± 32)mg/dL]。

　　劑量分析表明，每日1次甘精胰島素組的胰島素劑量顯著低於地特胰島素[(43.5±29.0)U/d對(76.5±50.5)U/d，P<0.001]。不僅如此，每日1次甘精胰島素組患者的治療滿意度明顯高於地特胰島素組，且甘精胰島素組的患者脫落率亦顯著少於地特胰島素組(4.6%比10.1%，p=0.001)。兩組總體低血糖和夜間低血糖發生率相似，但每日1次甘精胰島素組日間低血糖發生率顯著低於每日2次地特胰島素組(分別為1.06 次每患者年和1.64 次每患者年，P=0.046)。由此可見，每日1次甘精胰島素的血糖達標作用不劣於地特胰島素，但甘精胰島素組患者所需胰島素劑量卻顯著降低，中斷治療者更少，患者依從性更佳。

　　綜上所述，大量研究資料證實，每日1次甘精胰島素是適宜2型糖尿病患者的最佳基礎胰島素。甘精胰島素顯著改善2型糖尿病患者臨床轉歸，對血糖控制達標和減少糖尿病並發症有重要作用。盡早起始甘精胰島素治療，可使更多的糖尿病患者達到血糖控制的目標。