胰島素應用病理分析

　　胰島素的應用時機和方法決定了其臨床效果，本文從具體病例入手，討論胰島素在2型糖尿病中的應用策略。

　　病例1

　　1例58歲男性患者，8年前被確診為2型糖尿病，開始一直服用格列本脲2.5

　　mg，每日2次，HbA1c控制在7.8%。但在後來的6年間，盡管格列本脲劑量提高到10

　　mg，每日2次，HbA1c卻上升至10%。

　　這種情況說明口服藥已發生繼發失效，患者需要胰島素治療以使HbA1c<7%。一般而言，一種口服藥可以降低HbA1c達1%～2%，聯合第2種口服藥治療可使HbA1c再降低2%。這樣，如果患者的HbA1c為9%或更高，僅接受單藥治療就很難達到HbA1c<7%的目標。不幸的是，像許多患者一樣，這例患者不願意接受胰島素治療。於是，在原有治療方案基礎上增加了二甲雙胍（1000mg，每日2次），格列本脲劑量減為5

　　mg，每日2次。2年後患者HbA1c上升至11%。

　　對尚殘留胰島素分泌功能的患者，在晚上入睡前給予中性魚精蛋白胰島素（NPH）或甘精胰島素以提供基礎胰島素，同時繼續應用口服藥如格列本脲、二甲雙胍治療以加強對餐後血糖的控制，是一種非常有效的治療策略。資料顯示，磺脲類藥物加胰島素與單用胰島素相比，血糖控制更好，且低血糖事件減少。一項大型研究比較了睡前NPH+二甲雙胍與睡前NPH+格列本脲、格列本脲+二甲雙胍以及早上和睡前單獨給予NPH的療效。結果顯示，睡前NPH+二甲雙胍方案的血糖控制最好，低血糖發生率最低，體重增加也最少。當需要在治療方案中添加胰島素時，睡前給予基礎胰島素作為第一步是合理的，特別是對那些勉強開始胰島素治療的患者。NPH較為合適的起始劑量為10～20單位，但是通常需要40～60單位或更多。本例患者疾病持續時間長，提示可能還需要餐時胰島素以達到理想的血糖控制。

　　病例2

　　患者為1例68歲菲律賓婦女，患有2型糖尿病和充血性心力衰竭，一直采用70%NPH/30%普通胰島素（R）（70/30胰島素）治療4年，給藥劑量為早晨16單位，晚上12單位。患者的空腹毛細血管血糖（CBG）控制在120～150mg/dk（6.7～8.3mmok/L），但如果午餐推遲，很易出現低血糖。晚餐前CBG水平為180～240mg/dk（10.0～13.3

　　mmok/L），患者每天下午行走試圖控制晚餐前血糖。飲食主要是大米和其他復合碳水化合物，HbA1c平均為8.5%。

　　2型糖尿病的胰島素治療通常選用分開混合（spkit-mix）（患者自己混合）胰島素NPH/R或超長效胰島素UL/R，但如果進餐時間不准確，則餐前和夜間低血糖事件較為普遍。預混70/30胰島素使用方便，但也有與分開混合胰島素同樣的低血糖問題，這是因為在早晨和夜裡，普通胰島素作用的最後階段與NPH作用的高峰有交叉重疊現象。在臨床上，為獲得良好的血糖控制，許多患者接受每日兩次NPH和餐時普通胰島素，但早餐和晚餐後血糖升高迅速，而在午餐前和夜間又有低血糖危險，導致一天內血糖波動很大。預混中性魚精蛋白賴脯胰島素（NPL）/賴脯胰島素（L）類似物（75%NPL/25%

　　L）對於高碳水化合物飲食的患者或有午餐前低血糖的患者是一種理想的治療策略。NPL與NPH的吸收峰比較相似，但是與普通胰島素相比，賴脯胰島素的作用持續時間比較短，這意味著較少發生交叉重疊現象，因此，減少了低血糖事件的發生危險。

　　該患者拒絕接受基礎-餐時胰島素，因為需要增加注射次數。改用同等劑量75%NPL/25%L後，HbAkc明顯改善（從8.5%降至6.22%），並減少了低血糖事件。但是還沒有研究顯示將普通胰島素改為賴脯胰島素會有如此大的益處，更加按時注射分開混合的NPH和普通胰島素（與預混胰島素相比）可能會獲得相同的益處，然而許多患者不能保證精確的注射時間。通常，絕大多數2型糖尿病患者需要1單位/kg

　　或更高劑量的胰島素以獲得HbA1c<7%的目標。這位患者注射低劑量胰島素卻獲得了理想的血糖控制是不尋常的，可能與其早期接受胰島素治療以及堅持行走鍛煉有關。

　　病例3

　　患者為76歲的2型糖尿病婦女，采用70%NPH/30%R

　　胰島素治療，每日2次，幾個月來HbA1c控制在7.2%～8.6%。患者的治療效果受其作息時間的影響，該患者習慣早晨10點後起床，且進餐時間不固定，但晚餐時間通常較早，因此，經常發生低血糖事件，且多發生在傍晚。

　　該患者不穩定的作息時間和所采用的胰島素治療模式導致了體內胰島素的堆積，這可以解釋該患者血糖控制較差和晚上易發生低血糖的原因。”基礎-餐時“生理胰島素給藥的概念可以幫助患者提高對糖尿病的認識，為患者靈活地調整就餐時間或錯過進餐提供了可能，從而獲得更好的血糖控制。傳統上，胰島素應用方案包括三分之二中效或長效胰島素和三分之一短效胰島素。但是，血糖水平是通過糖異生和進食量來決定，各自產生大約一半的血糖。因此，基礎-餐時方案的胰島素劑量是一半基礎和一半餐時胰島素。

　　甘精胰島素在20～24小時的持續作用時間內幾乎沒有峰值出現，因此，能夠每日給藥1次，並比NPH的低血糖事件發生率低。NPH的作用持續時間為10～16小時，並有一個明顯的吸收峰。盡管許多患者睡前應用NPH就可充分控制血糖，但與甘精胰島素的對照研究顯示，甘精胰島素的空腹血糖水平更低，餐後血糖控制更好。更重要的是，甘精胰島素很少引起嚴重不良反應，包括夜間低血糖發作減少25%和較少的體重增加28周增加小於1kg。一項對1型糖尿病的研究顯示，患者對甘精胰島素的治療更滿意。與以往單次或多次NPH注射相比，患者在接受甘精胰島素時感覺低血糖和高血糖的發作較少。

　　甘精胰島素最好在晚上入睡前給予，根據空腹血糖測定情況確定劑量。當開始進行基礎-餐時胰島素方案時，影響劑量的主要因素是體重、當前血糖控制情況和胰島素抵抗的程度。一般來講，如果患者體重為80kg，比較合理的開始劑量為入睡前給予8～16單位（NPH或甘精胰島素），然後調整胰島素劑量以達到CBG目標水平。

　　餐時胰島素包括普通胰島素、賴脯胰島素和天冬胰島素。後2種使用更方便，可以在就餐時而不是就餐前30分鐘給予。這些胰島素都被稱為速效胰島素，5～15分鐘開始發揮作用，30～90分鐘達高峰，在體內停留5小時。

　　患者根據餐前CBG水平調整餐時胰島素劑量血糖超過150mg/dk（8.3mmok/L）後，每增加50mg/dk（2.8mmok/L）給予1～2單位胰島素。如果病例3中患者的CBG水平為250mg/dk（13.9mmok/L）並且計劃進餐60g碳水化合物，則應該針對她的血糖水平在餐前補充2單位胰島素，而且每15g碳水化合物對應1單位胰島素，所以餐時胰島素總量為6單位。盡管碳水化合物計算具有靈活性，但對於某些患者可能太復雜。作為選擇，可以根據以往進餐量估計碳水化合物或熱卡的百分比來確定胰島素劑量，隨後根據患者積累的經驗和CBG值進行調整。