成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA）

成人隱匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）。 

這是1型糖尿病的一種特殊類型，屬於自身免疫性疾病，與1型糖尿病的自身免疫發病機制相同，以胰島β細胞呈緩慢性破壞為主。本病雖然處在1型糖尿病的范疇，但它的起病又具有隱匿、遲發的特點，發病初期口服降糖藥治療有效，在診斷後平均27（13～45）個月無需使用胰島素，這點又符合2型糖尿病的特點。因其臨床表現介乎於1型和2型糖尿病之間，又稱為“1.5型糖尿病”，即其臨床表現不同於人們所熟知的青少年1型糖尿病，而看起來跟2型糖尿病又沒有什麼兩樣，非常容易被誤診為2型糖尿病。 

一、概述 

LADA是一類具有遺傳易感基因，胰島自身抗體陽性，早期臨床表現類似2型糖尿病（T2DM），初診後6月內無需依賴胰島素治療的1型糖尿病（T1DM）。1997年WHO對糖尿病進行分型時，將LADA歸屬於自身免疫性緩慢進展型T1DM。LADA患病率在類似T2DM人群中約占10%，兩倍於經典T1DM。目前認為，LADA是在遺傳易感的基礎上由環境因素觸發引起的胰島β細胞功能進行性受損所致。 

二、診斷思路  

（一）臨床特點     

1．起病年齡  診斷LADA的最小年齡界限從15歲至45歲不等，多數學者采用30歲。年輕者LADA患病比例較高；而且兒童亦可發生緩慢進展的自身免疫性糖尿病，被稱為年輕人隱匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in the young，LADY）。      

2．自身免疫標志  胰島自身抗體陽性對識別2型糖尿病中的LADA病人起到決定性作用，谷氨酸脫羧酶抗體（GADAb）、胰島細胞抗體（ICA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體（IA-2A）和胰島素自身抗體（IAA）是目前臨床上用於診斷自身免疫性糖尿病的最常用的免疫學指標，其中，GADAb具有出現早，持續時間長的特點，是診斷LADA最敏感的指標。此外，非胰島自身抗體如抗甲狀腺抗體、抗胃壁細胞抗體等亦可在LADA患者中檢出，但無特異性。      

3．病程  LADA在臨床上分為兩個階段：1）非胰島素依賴期：臨床表現類似T2DM，發病6月內無酮症，血糖短期內可用飲食和/或口服降糖藥控制；2）胰島素依賴期：自起病後半年至數年後，出現胰島β細胞功能進行性損害，口服降糖藥繼發失效，最終依賴胰島素治療。LADA從初診到發展為胰島素依賴的時間不一，平均為3年~5年。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示，<45歲組LADA僅2年就有50%的患者需要胰島素治療，5年後該比例升至100%，而T2DM組6年後僅14%的患者轉為胰島素治療。      

4．體重指數（BMI）  既往多認為，LADA患者較T2DM患者消瘦，而與青少年DM患者類似；且國內學者一度將BMI<25kg/m²和<21kg/m²視為LADA的診斷標准之一，但現在認為肥胖並非排除LADA的依據。2004年歐洲和北美大規模調查研究亦發現，LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列（BMI>25kg/m²），與T2DM患者無顯著性差異。推測可能系生活方式的改變而使肥胖者增多所致。   

5．胰島β細胞功能  LADA患者胰島β細胞功能隨病程呈緩慢進行性減退，且具有明顯的異質性，大多呈平緩下降，少數長期維持一定分泌水平，部分可在某階段迅速衰竭。國內周智廣等隨訪LADA患者6年的資料顯示，空腹C肽下降50%以上者於隨訪第1.5年為25%，第6年達93.8%，而T2DM組無此變化。LADA患者空腹C肽平均每年下降15.8%（4.0%~91.0%），其胰島功能衰減速度為T2DM[5.2%（3.5%~35.5%）]的3倍。LADA患者在隨訪中8/11例發生胰島β細胞功能衰竭，平均歷時4.4年（2.0年~6.8年）。   

6．遺傳易感基因  LADA患者具有較高的易感基因頻率，如HLA-DR3/DR4，BW54，DQB1*0201/0302、DRBI*03-DQA1‘0501-DQB1‘0201等。LADA的HLA表型與經典TlDM並不完全相同，且具有種族特異性，在正常人群亦有一定分布。T1DM高危基因HLA-DQB1*0201/0302的頻率在攜帶高滴度GADAb的經典TlDM患者中最高，在GADAb陽性的LADA中次之，T2DM中最低，提示該基因頻率與GADAb滴度呈正相關；而保護型基因一DQB1*0602（3）的頻率在3組中的分布恰與易感基因相反，提示LADA易感性和保護性基因與經典TIDM的差異，以及與緩慢進展的胰島自身免疫破壞有關。除HLA外，尚有胰島素基因的數目可變的串聯重復序列（VNTR）位點、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原－4（CTLA-4）基因外顯子1G等位基因和主要組織相容性復合物相關的A基因等基因的多態性與LADA存在關聯。總的來說，由於目前對LADA易感基因的研究多局限於T1DM相關基因，且與正常人部分重疊，故不能作為LADA診斷的獨立指標，僅起輔助作用。   

7．並發症  從理論上講，LADA可發生與糖尿病相關的各種急、慢性並發症，但目前對其研究有限。LADA發生酮症或酮症酸中毒的比例高於T2DM而低於經典T1DM，這可能與LADA的胰島素缺乏程度及自然病程有關。LADA的微血管並發症（視網膜、腎和神經病變）患病率與T2DM相似，但其視網膜病變患病率似低於相同病程的經典T1DM，這可能與LADA和T2DM的糖代謝障礙相似，且二者比經典T1DM的發病年齡晚或胰島β細胞功能較好有關。LADA的大血管並發症患病率亦與T2DM相似，但高於類似病程的經典T1DM，這可能與後者發病年輕使年齡成為重要的混雜因素有關。Isomaa等觀察到LADA的高血壓和血脂紊亂少於T2DM，但國內學者的研究發現，較長病程的LADA患者的代謝綜合征和肥胖的患病率與T2DM相近。LADA作為一種自身免疫性疾病，較易合並與經典T1DM關聯的其他自身免疫病，包括自身免疫甲狀腺病，乳糜瀉及Addison病等。其中，合並甲狀腺自身抗體陽性［甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）16.7%，甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）6.7%，任一抗體陽性占18.9%］和亞臨床甲狀腺功能異常（亞臨床甲減或甲亢，27.4%）最常見；GADAb高滴度（指數>0.5）的LADA患者50.0%甲狀腺自身抗體陽性，而甲狀腺自身抗體陽性的LADA患者47.1%有亞臨床甲狀腺功能異常。上述組合提示LADA可作為自身免疫多內分泌腺病綜合征（APS）的一個重要組成成分，且常以APS-Ⅲ型存在；這可能與其攜帶HLA-DR3-DQ2或HLA-DR4-DQ8等高危易感基因型有關。 

（二）特殊檢查      

1．組織病理  經典1型糖尿病患者存在自身免疫性胰島炎，表現為胰島內及其周圍淋巴細胞和單核細胞浸潤。有學者對1例有殘存胰島功能且GADAb陽性的老年女性患者進行胰腺活檢，發現該患者有T細胞為主的胰島炎。這無疑是LADA屬於T1DM的有力證據，對於LADA的分型歸屬有重要意義。      

2．免疫反應  早在1992年，Zavala等報道LADA患者的外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）可抑制大鼠胰島細胞分泌胰島素，這說明LADA體內存在細胞介導的自身免疫反應。但其對胰島自身抗原的免疫反應較經典1型糖尿病患者的為弱，而且，LADA患者的PBMC對多種胰島蛋白的反應較1型糖尿病更具有異質性。國內周智廣觀察到LADA患者PBMC細胞增殖反應與胰島功能相關。並認為如能常規檢測患者的PBMC增殖反應，或許可作為LADA早期診斷的指標。因為異常的細胞免疫反應可能先於自身抗體的出現，且可提示正在進行的免疫破壞進程，有利於指導治療。 

（三）診斷標准      

目前，LADA尚無統一的診斷標准。 

2005年，國際糖尿病免疫學會（IDS）建議LADA的診斷標准定為：（1）>30歲起病；（2）至少一種胰島自身抗體陽性（GADAb ICAs、IA-2A和IAA）；（3）診斷糖尿病後至少6月不需要胰島素治療。 

國內潘孝仁等於1997年首先提出的LADA診斷要點：（1）20歲~45歲發病，BMI≤25kg/m²，空腹血糖≥16.5mmol/L；（2）空腹血C肽0.4≤nmol/L，早晨空腹100g饅頭餐後1h或2hC肽≤0.8 nmol/L；（3）GADAb陽性；（4）HLA-DQP1第57位點為非天門冬氨酸純合子（易感基因）。其中（1）是診斷基本點，加上（2）、（3）、（4）任何一點就可考慮診斷LADA。

1998年，周智廣等提出LADA早期診斷依據為：（1）發病年齡>15歲，發病6月內無酮症發生；（2）發病時非肥胖；（3）伴甲狀腺或胃壁細胞等器官特異性自身抗體；（4）具有TlDM易感基因；（5）胰島自身抗體（GADAb、ICA、IAA等）陽性；（6）排除線粒體基因突變糖尿病及青少年發病的成人糖尿病（MODY）。具備第（1）點加上（2）、（3）、（4）點中任何一點則疑診，具備（1）、（5）、（6）3點可確診。 

2001年池蓮祥等提出的診斷標准為：（1）胰島細胞自身抗體（ICA、IAA、GADAb、IA-2A）一種或以上陽性；（2）胰高糖素刺激後血清C肽<0.6nmol/L；（3）體型消瘦，BMI<21kg/m²，6個月內非胰島素治療無酮症傾向；（4）伴甲狀腺或胃壁細胞等自身抗體；（5）20歲以上，多在35歲以上發病；（6）排除線粒體基因突變糖尿病及MODY。其中（1）、（2）項最為重要。具備（1）、（2）、（4）及（6）4項可診斷為LADA。如僅具備第（2）~（5）項的1項加其他項則可臨床擬診為LADA，可按LADA處理。 

三、治療措施 

LADA是以胰島β細胞遭受緩慢免疫破壞為特點，因此其治療方式應以預防和延緩β細胞功能衰竭為主，特別是在非胰島素依賴期，應盡量保留殘存的胰島β細胞，可供選擇的措施有： 

（一）胰島β細胞休息療法 

主要選擇胰島素，多數學者主張每日或間斷法小劑量胰島素注射。Kohayashi等對LADA患者進行小劑量胰島素治療發現，4/5的患者ICA轉陰伴C肽值不同程度的提高，證實胰島素確實可以防止LADA患者的β細胞進一步損害。近年來，更多學者主張對新診斷的2型糖尿病及早進行胰島素強化治療，其理由是，胰島素治療不僅可以快速解除糖毒性，使β細胞得到休息促進殘存β細胞修復。因此，在無法明確是LADA還是T2DM時，均可以行胰島素補充治療。然而，就LADA患者而言，還要考慮外源性注入的胰島素是否會加速胰島β細胞的自身免疫損傷過程，如誘導胰島素自身抗體的產生。 

（二）免疫抑制劑 

歐陽玲莉等曾試用中藥雷公籐多甙干預LADA患者，發現雷公籐多甙有調節細胞免疫和保護胰島功能的趨勢。 

（三）免疫調節 

給予LADA患者分別於第1周和第4周皮下注射20pgGADAb疫苗，在第24周時，LADA患者的β細胞功能發生明顯改善，並且這種保護效應可持續達2年之久，但能否常規應用於臨床尚需進一步研究。 

（四）雙胍類藥物 

Beales等用二甲雙胍干預NOD鼠發現，其對疾病進程和胰島中淋巴細胞浸潤均無影響，提示雙胍類未影響β細胞破壞機制，但是，對於肥胖伴有明顯胰島素抵抗的LADA患者可考慮使用。 

（五）格列酮類藥物 

具有改善胰島素抵抗、抗炎和免疫調節作用，尚可保存內源性胰島素分泌功能。Bealea等用曲格列酮干預NOD鼠可阻止其糖尿病的發生，羅格列酮亦有類似效果。國內周智廣教授在此領域多了深入研究，發現此類制劑可以有效地預防胰島細胞功能的進行性衰竭。而且，相當一部分LADA患者存在胰島素抵抗，故早期聯合使用胰島素和格列酮類藥物具有重要的臨床價值。 

（六）避免使用磺脈類藥物 

因其促胰島素分泌作用，持續刺激胰島自身抗原的釋放，激活針對β細胞的免疫反應而可能加速β細胞破壞。Kobayaehi等的小樣本研究發現，與胰島素治療組相比較，磺脈類藥物處理組LADA患者的胰島β細胞功能的衰減更快。因此，對臨床確診為LADA的患者應避免使用磺脈類藥物。 

LADA患者較長的“治療窗口”時間為免疫干預試驗提供了機會。在臨床實踐中，目前已達成共識的是早期診斷並在確診後應盡早使用胰島素治療，旨在保護LADA患者的胰島β細胞功能，改善其預後。 

四、預後評價 

LADA患者非胰島素依賴的時間長短取決於糖尿病自然病程、相對於自然病程的診斷時間以及醫師采用胰島素治療的態度等因素的影響，如治療得當，在一定病程內其預後類似於T2DM，但患者終因胰島β細胞功能衰竭而需使用胰島素治療。