青少年發病的成年型糖尿病

　　LADA是成人發生的1型糖尿病，與LADA相對應的另外一類糖尿病就是青少年發病的成年型糖尿病(maturity onset diabetes in young，MODY)，這類糖尿病不是1型，也不是2型，屬於特殊糖尿病的范疇。根據MODY的類別不同，臨床表現具有一定差異，治療上更傾向於2型糖尿病。

　　一、概述

　　在糖尿病的四種類型裡，MODY屬於特殊類型的糖尿病的一種，是一組高度異質性的單基因遺傳病，其主要特點是有三代或以上的家族發病史，符合常染色體顯性遺傳規律;發病年齡常小於25歲;無自發酮症，確診後至少5年內不需要用胰島素治療。隨著分子生物學和分子遺傳學技術的發展，迄今已發現6種MODY亞型，即MODY1/肝細胞核因子-4α(HNF-4α)，MODY2/葡萄糖激酶(GCK)，MODY3/肝細胞核因子-1α(HNF-1α)，MODY4/胰島素啟動因子-1(IPF-1)，MODY5/肝細胞核因子-1β(HNF-1β)，MODY6/神經源性分化因子(NeuroD1/BETA2)，其中，除MODY2與葡萄糖代謝途徑的“感受器”GCK基因突變相關外，其余均為調節胰島素基因表達的轉錄因子變異。MODY主要發病機制是胰島β細胞的胰島素分泌功能缺陷，而不是胰島素抵抗。此外，在遺傳性上，MODY與1型糖尿病不同，與HLA單倍型無關。本病的發病率各地區報道不一，約占2型糖尿病的2%～5%左右。

　　二、診斷思路

　　(一)臨床特征及相關基因

　　1.MODY1與HNF-4α MODY1基因亦稱為腺苷酸脫氨酶(ADA)基因，該基因的cDNA於1992年克隆成功，全基因序列於1996年確定。HNF-4α突變，導致脫氧腺嘌呤核苷代謝受阻，使其濃度升高，同時其相應的5’-三磷酸衍生物dATP濃度升高，繼而將抑制核糖核苷酸還原酶活性，阻斷脫氧腺嘌呤核苷酸前體合成，使DNA復制受阻。脫氧腺嘌呤核苷對β細胞的毒性最強，這是因為在未成熟的β細胞中嘌呤核糖核苷代謝旺盛，β細胞內脫氧腺嘌呤核苷激酶活性升高，使dATP消耗增加，蛋白合成減少，β細胞不能得到代謝所需的能量和營養物質，導致細胞死亡。隨著年齡的增長，病情加重，臨床體征出現，由此終致MODY1發生。

　　MODY1患者高血糖隨著病程延長而增高，因此，有相當部分患者需要口服降糖藥物或胰島素治療(約30%~40%需胰島素治療)。有報道，MODY1患者胰島β細胞分泌功能以每年1%~4%的速率遞減，這種進行性衰退提示β細胞不能代償HNF-4a基因的功能缺陷。MODY1患者可出現糖尿病各種並發症，尤以微血管並發症，特別是視網膜和腎髒病變最常見。HNF-4a基因突變除對胰島β細胞功能的影響外，對腎髒和肝髒功能也都有影響。MODY1患者可因三酰甘油和載脂蛋白生物合成障礙，約50%的患者出現血清三酰甘油水平降低，25%的患者血清載脂蛋白AⅡ，CⅢ和脂蛋白(α)水平降低。此外，HNF-4a基因突變還可影響胰島α和胰多肽細胞的功能，表現為精氨酸刺激下胰高糖素分泌功能受損以及低血糖誘導的胰多肽分泌減少。

　　2.MODY2 與GCK基因 MODY2是一種高外顯率的常染色體顯性遺傳性疾病，是MODY中最常見的疾病，幾乎在所有的人種和種族中都有發現，與GCK基因的突變有關。GCK基因定位於染色體7p13-15上，為單拷貝基因，由12個外顯子組成，可在人的β細胞和肝細胞中表達，編碼具有類似特征的蛋白質即GCK，該蛋白被認為是β細胞葡萄糖感受器(其作用是調節胰島素分泌和血糖濃度關系)的重要組成部分，GCK基因變異通過損害β細胞對葡萄糖的感受功能，導致胰島素分泌不足。自1992年Vinnet等首次報道第7號外顯子的無義突變，即GAG279 (GLU) -TAG終止密碼子)以來，至今已發現約有130多個無義突變或錯義突變與MODY2相關。值得注意的是，在這種基因突變的病人中很大一部分是雜合子，由於雜合子病人保留有正常的等位基因。因此，有近50 %胰島素分泌功能，常常僅伴輕度高血糖(6.1mmol/L~8.0mmol/L)，很少超過10mmol/L，臨床經過良好，甚至終身無DM 症狀，也很少有DM 血管並發症，僅2%的患者需要胰島素治療。這可能是由於輕度高血糖可引起β細胞內野生型GCK等位基因的表達增加，使胰島素分泌相對增加。不過，一些患者進食高糖物質後，由於胰島素分泌不足以及肝內葡萄糖激酶活性低，導致葡萄糖在肝、腎內貯積，糖代謝受阻，ATP減少，血磷和細胞內磷減少。ATP與Mg2+螯合，故血鎂增高。糖不能經過糖酵解途徑代謝，以及GCK刺激丙酮酸激酶活性，故乳酸產量增高，再加上近端腎小管功能失常可引起代謝性酸中毒。此外，GCK基因的雜合突變與妊娠糖尿病有關，有50%攜帶雜合突變基因型的婦女可表現為妊娠期糖尿病。另外，GCK基因突變與低出生體重兒也有關，可能是由於影響胎兒胰島素分泌，並進一步影響胎兒在宮內的生長有關。純合突變可引起GCK活性的完全喪失，引起持續性新生兒糖尿病，表現為低出生體重，嚴重糖尿病，從出生開始即需用胰島素治療。綜上所述，MODY2 患者中的GCK基因上存在大量的無義突變和錯義突變，前者使該酶缺乏，後者使該酶功能改變。

　　3.MODY3與HNF-1α 與MODY3發病有關的HNF-1α基因位於12號染色體q24，HNF-1α在肝髒、腎髒、腸及β細胞中均有表達，是許多肝髒基因重要的轉錄活化因子。HNF-1α調節著各種有關葡萄糖代謝重要基因的表達，有報道顯示，HNF-1α通過啟動子直接調節胰島素基因的表達，胰島細胞內有關胰島素有效分泌的關鍵酶，如葡萄糖轉運酶和葡萄糖激酶的啟動子都含有HNF-1α的結合區。一些有關糖酵解和糖異生的酶如丙酮酸激酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表達也受HNF-1α調節或含有HNF-1α的結合位點，基因敲除研究表明，HNF-1α缺陷可改變β細胞的功能，從而引起胰島素分泌功能受損。HNF-lα基因突變的患者其糖尿病程度可較輕，但與MODY2患者不同的是，餐後2h血糖水平明顯高於MODY2，與MODY1相類似，MODY3患者高血糖隨著病程延長而增高，並可出現糖尿病各種並發症。HNF-lα基因突變除了對胰島β細胞功能的影響外，對腎髒和肝髒功能也都有影響。MODY3患者腎髒重吸收葡萄糖能力降低(腎糖阈降低)，可出現尿糖。

　　4.MODY4與IPF-1 MODY4由位於13號染色體上的IPF-1突變所致，在MODY中較少見。IPF-1是一種轉錄因子，調節胰島素和生長抑素基因的轉錄，對胎兒胰島發育起關鍵作用，並調節β細胞特定基因，包括胰島素、GCK，胰島澱粉樣多肽和葡萄糖轉運子(GLUT) 2基因的表達，IPF-1還可促進葡萄糖刺激的胰島素基因轉錄。有報道，IPF-1基因第63位密碼子中存在因C鹼基的缺失而產生的移碼突變(Pro63fsdelC)。純合突變者可出現先天性胰腺發育不良，導致新生兒糖尿病，並伴胰腺外分泌功能障礙。而雜合突變者發展為MODY4，起病年齡晚於其他類型MODY，平均約35歲左右。葡萄糖鉗夾試驗提示胰島素分泌功能嚴重受損。

　　5.MODY5與HNF-1β MODY5是由HNF-1β基因突變所致，在MODY中較少見。最先報道的HNF-1β基因突變為R177X，隨後發現的突變有A263fsinsGG，R137-Kl61del。HNF-1β可調節HNF-4α基因的轉錄，而後者又可調節HNF-Iα的轉錄。MODY5的特征性表現為同時存在糖尿病和腎囊腫(發育不良性腎小球囊性病變)，甚至出現非糖尿病性腎功能不全。本病腎糖阈和最大葡萄糖重吸收率均降低，往往合並近曲小管葡萄糖重吸收障礙或其它腎小管功能障礙，成為Fanconi綜合征的組成部分。此外，女性患者還可出現生殖器異常，如陰道發育不全、子宮未發育或雙角子宮等。由此可見，HNF-1β基因的雜合突變有多種臨床表現，與HNF-1β基因的特異性突變以及對其功能的影響有關。