研究2型糖尿病有了最新進展

在最近的2型糖尿病的研究中發現至少120種與MODY 3相關的基因突變。

在2型糖尿病的6種MODY亞型中，除MODY 2與葡萄糖激酶基因突變有關外，其余均為調節胰島素基因表達的轉錄因子變異。葡萄糖激酶是葡萄糖酵解的第一個限速酶，在胰島β細胞和肝細胞中催化葡萄糖轉變成6-磷酸葡萄糖。胰島β細胞中的葡萄糖激酶受血中葡萄糖濃度的調節，血糖升高可直接增強葡萄糖激酶活性，使葡萄糖代謝速度加快，進一步促進胰島素的分泌，故胰島β細胞中的葡萄糖激酶有“葡萄糖感受器”之稱;肝髒中的葡萄糖激酶受胰島素調節，進食後血糖升高，胰島素分泌增多，葡萄糖激酶活性增強，促進肝細胞中糖原的合成，該酶缺陷可以導致餐後血糖升高。研究表明，β細胞葡萄糖激酶活性的輕微下降將提高葡萄糖誘導的胰島素分泌的感受阈，這是MODY 2發生的主要機制。目前已發現130種以上與MODY 2相關的葡萄糖激酶突變，包括無義突變、錯義突變、缺失突變等，這些突變通過改變酶活性及酶與葡萄糖或三磷酸腺苷的結合力，使葡萄糖激酶選擇性地對血中葡萄糖濃度的“感受力”下降，胰島素分泌的快速時相延遲或消失，分泌率下降，從而導致不適當的胰島素分泌不足，而β細胞對於其他促胰島素分泌物如精氨酸的刺激反應正常。此外，肝髒葡萄糖激酶的活性降低可導致6-磷酸葡萄糖的生成及肝糖原合成的速度減慢，也是引起高血糖的原因。

另外5種與轉錄因子變異相關的MODY亞型均以原發性胰島素分泌缺陷而非胰島素抵抗為病理生理基礎，但具體發病機制目前仍未清楚。這些轉錄因子主要在肝腎、胃腸道及胰腺細胞中表達，彼此之間形成相互調節的網絡體系，共同對胚胎期胰腺發育、胰島β細胞的增殖分化以及與葡萄糖及脂代謝相關基因的表達調控起重要作用。例如HNF-1α主要由3個功能區組成，包括氨基端的二聚化區，羧基端的反式激活區，以及中間的核酸結合區，它主要以同二聚體或與HNF-1β以異二聚體形式與所調節的相應基因片斷結合;而HNF-4α是HNF-1α的上游調控因子，由於HNF-4α基因突變所導致的HNF-1α表達下降是導致葡萄糖代謝紊亂的原因之一。關於這些轉錄因子變異引起糖尿病的機制，基因敲除動物模型及體外實驗的結果提供了部分線索，如HNF-1α缺失的小鼠β細胞不能通過糖酵解生成還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide，NADH)，進而使葡萄糖誘導的三磷酸腺苷生成減少，胰島素分泌量降低;而功能性HNF-4α缺失的胚胎干細胞，由於受該轉錄因子調控的基因包括葡萄糖轉運子-2、醛縮酶B、甘油醛-3-磷酸脫氫酶及丙酮酸激酶等的表達缺陷，影響了葡萄糖的轉運及酵解過程，結果使胰島素分泌受損。另外，HNF-4α還調節脂代謝途徑中載脂蛋白CⅢ(apoprotein CⅢ，Apo C Ⅲ)基因的表達，研究發現某些MODY 1突變攜帶者其血三酰甘油和Apo C Ⅲ濃度明顯低於其無突變的非糖尿病家系成員，這可能與HNF-4α突變引起Apo C Ⅲ表達量下降，進而導致脂蛋白脂酶的活性增加和三酰甘油水平降低有關。IPF1對胚胎期胰腺的發育以及成年期胰腺內分泌特異性基因的轉錄調節起著重要的作用，胚胎期該蛋白的表達缺失，可導致胰腺發育不良，而其雜合子突變則通過下調相關基因的表達，從而影響了胰島素的分泌。

目前已發現至少120種與MODY 3相關的基因突變，而由HNF-4α變異引起的MODY 1相對少見，至今全球共報道了13個家系，MODY 4～6則更少，各1～2例左右。突變包括移碼突變、缺失突變、錯義突變、無義突變等，一般認為，錯義突變多發生在轉錄因子的DNA連接區及同源結構區，主要通過降低轉錄因子與靶基因片斷的連接使下游基因表達減少;而無義突變及移碼突變較少影響靶基因的連接，主要由於突變的存 在，改變了反式激活區的序列，從而使該蛋白的轉錄功能缺失，另外突變蛋白還可通過顯性負效應與野生型蛋白競爭靶基因的連接位點，進而使靶基因表達減少。