2型糖尿病高血糖與心血管疾病

　　心血管疾病(冠心病、腦卒中、外周血管病)是引起2型糖尿病患者死亡的最重要原因。各種心血管疾病的發病率在2型糖尿病患者顯著高於非糖尿病人群，常見心血管疾病的危險因素並不能解釋這些大血管並發症危險性增加的原因，因此，糖尿病本身尤其高血糖很可能是2型糖尿病病人心血管疾病危險性增加的原因。

　　一、是否存在一個心血管並發症危險性增加的血糖阈值

　　1965年在UK(Bedford研究)和在US(Tecumseh研究)首次報告了血糖是心血管並發症的危險因素。1979年國際協作組根據11個隨訪4～15年的不同研究，第一次系統地、全面地評價了血糖是心血管並發症的危險因素。最近Coutinho等發表了一篇收集了20項研究的荟萃回歸分析，該分析包括了95783個非糖尿病個體，隨訪12.4年發生3707次心血管事件。用Poisson回歸方法建立了3個數學模型(線性、二次方程式和指數)，用以表明每一項研究基線血糖水平與心血管事件的相對危險性，分析顯示高空腹血糖、餐後1小時和2小時血糖值增加了心血管事件的危險性，空腹血糖6.1mmol/L比4.2mmol/L增加心血管危險性1.33倍(1.06～1.67)，同樣2小時血糖7.8mmol/L發生心血管相對危險性為1.58，但隨機血糖值不增加。由此結論是，血糖水平是心血管事件的危險因素，即使血糖水平還沒有達到糖尿病的診斷標准，血糖很可能像總膽固醇和血壓一樣是一個連續的心血管危險因素。

　　二、2型糖尿病患者高血糖與心血管疾病的危險性

　　自1993年來Unsitupa等首先報告在2型糖尿病病人中，根據血糖和糖化血紅蛋白劃分，10年的心血管病死亡率上升了3倍，並且在診斷時以及在第5年和第10年時的高血糖是第15年心血管死亡率的恆定預測指標；以後Kuusisto等發現糖化血紅蛋白不僅對冠心病，而且對致死性或非致死性腦卒中都是重要的預測因子；SanAntonio心髒研究顯示高血糖不僅對高加索人，而且對其它種族的人同樣是一個危險因素；Wisconsin糖尿病視網膜病變流行病研究表明，糖化血紅蛋白每增加1%，導致增殖性視網膜病變增加70%，蛋白尿增加20%，而冠心病事件只增加10%，這些結果顯示高血糖很可能對微血管並發症的危險性要大於心血管疾病。

　　與其它心血管危險因素相比，高血糖對大血管並發症的發生有多重要?UKPDS通過逐步多變量Cox分析研究評價了所有重要的心血管危險因素對冠心病的作用，最重要的危險因子是高LDL-c，其次是低HDL-c和糖化血紅蛋白。在我們的隨訪研究中發現高空腹血糖可以預測冠心病事件，高空腹血糖和糖化血紅蛋白可以預測致命和非致命性腦卒中。總之，血糖控制不良與心血管病危險性上升有關，對2型糖尿病病人而言，沒有血糖控制的任何阈值。

　　三、高血糖與動脈粥樣硬化血栓形成機理

　　最近研究表明高血糖產生某些有害影響，促進動脈硬化血栓形成，高血糖與氧化張力增加有關，增加了白細胞—血管內皮細胞的相互作用，使全身各種蛋白質糖基化，包括脂蛋白、載脂蛋白和凝血因子，形成糖基化終產物(AGES)。AGES能引起膠原和其它細胞外基質蛋白的過度交連，尤其經AGE修飾的LDL半衰期延長，導致LDL顆粒氧化。AGES還可通過影響血管內皮細胞功能而促進動脈粥樣硬化血栓形成。最近研究表明用AGES受體的可溶性細胞外部分治療載脂蛋白E缺乏的糖尿病小鼠，可以完全抑制糖尿病性動脈粥樣硬化，這些結果提示AGES及其受體與糖尿病小鼠動脈粥樣硬化加速發展有關。高血糖也可通過醛糖還原酶增加山梨醇產物或改變信號傳導途徑。

　　目前沒有很好的動物和體外模型來表現高血糖促進動脈血栓形成的機理，也不能解釋輕微的血糖升高會伴有心血管疾病明顯增加，可能的解釋是血糖本身與這種危險性無因果聯系，而其它相關的一組危險因素導致了大血管並發症，這組相關因素見於有胰島素抵抗綜合征的病人，表現為輕微血糖升高伴隨有高胰島素血症，血壓升高，高VLDL、甘油三酯、高LDL，中心肥胖和纖溶酶激活抑制因子1水平增高。在糖尿病前期(包括IGT)，可能這一組危險因素比血糖本身對心血管疾病的危險更重要。但是這個結論也許只適用於處於胰島素抵抗階段的糖尿病前期患者，而那些已有胰島素分泌功能減退和對胰島素敏感的糖尿病前期個體，這些危險指標是正常的。Jerrett和Stern提出一個設想，2型糖尿病和糖尿病前期狀態與冠心病有共同的基礎，如果這一假說成立，一種心血管病危險因子的糾正的確不足以治療和預防2型糖尿病的心血管病症。

　　四、治療高血糖能減少心血管疾病的發生與發展嗎?

　　DCCT研究表明胰島素強化治療1型糖尿病可減少微血管並發症，但不能明顯減少心血管事件。第一個目的在於研究2型糖尿病高血糖治療的是UGDP，結果是口服降糖藥組患者心血管疾病死亡率上升，胰島素治療組和對照組心血管病死亡率相近，它的結果引起了長期的爭論。隨後進行的兩個實驗得出相互矛盾的結論。最近UKPDS於1998年9月公布其結果，此項研究始於1977年，包括3867例新診斷的2型糖尿病患者。此研究中將病人隨機分為強化治療組(即磺脲類藥物或胰島素治療)和飲食常規治療組。10年中常規組HbA1c是7.9%，而強化治療組是7.0%，遠沒有達到理想的控制血糖，結果顯示除對心血管疾病的療效有限外，降低血糖對預防糖尿病並發症是有益的。沒有發現任何微血管和心血管並發症血糖阈值的證據。

　　五、結論

　　幾個包括對非糖尿病和2型糖尿病患者的前瞻性大規模研究已經表明，在非糖尿病血糖范圍(＜6.1mmol/L)時，血糖即對心血管病事件危險性有影響。在糖尿病中，高血糖以指數的方式持續施加它的影響。UKPDS、4S等的一些研究中還表明，除了控制血糖外，控制其它心血管病危險因素如血壓、血脂，可有效地減少2型糖尿病心血管並發症的發生。毫無疑問，積極控制高血糖可延緩微血管並發症，也預防大血管並發症的發生(盡管作用很有限)。在2型糖尿病的管理方面，高血糖不應作為唯一的心血管危險因素來關注，常見的危險因素如高膽固醇、高血壓和吸煙也應作為干預目標。