盡管磺脲類藥物在臨床應用已達60年之久，降糖效果也很肯定，但它的不良反應還是應引起人們的重視。其常見的不良反應如下：
1.低血糖反應：磺脲類藥物最常見也最有臨床意義的不良反應是低血糖。因磺脲類藥物作用機制主要是直接刺激胰島β細胞分泌胰島素，從而使血胰島素濃度增高，在患者用藥劑量過大、年老體弱、體力活動過多、不規則進食、飲酒或飲用含酒精的飲料後，均可發生低血糖反應。此外，當磺脲類藥物與其他藥物，如阿斯匹林、單胺氧化酶抑制劑或磺脲類藥物使用時，均可增加低血糖反應的發生。低血糖反應常可誘發冠心病患者的心絞痛或心肌梗死，也可引起腦血管意外，反復發作或持久性低血糖，可造成中樞神經系統不可逆性損害，甚至導致昏迷或死亡。老年患者或肝腎功能不全者，由於磺脲類藥物在體內代謝與排洩緩慢，易發生持續性低血糖，或因患者對低血糖反應能力差，發生無症狀低血糖，或用β腎上腺素能受體阻滯劑，掩蓋了低血糖症狀。常有低血糖患者昏迷或肢體癱瘓而誤診為腦血管意外。老年人、肝腎功能不全或有心腦血管並發症者不宜用。
2.體重增加：這個問題是近年來才引起重視的。體重越重，對磺脲類藥物的需要量也越大，最終可能導致磺脲類藥物繼發性失效而不得不用胰島素治療。
3.消化道反應：可有腹部不適、惡心、食欲減退、腹瀉等症狀，一般較輕，中毒性肝炎罕見。
4.血液系統：第１代磺脲類藥物可引起一過性白細胞、粒細胞、血小板或全血細胞減少，極少數發生溶血性貧血。第２代磺脲類藥物較少引起血液系統不良反應。
5.變態反應：患者偶有皮疹、荨麻疹及皮膚瘙癢。
6.神經系統：優降糖和氯磺丙脲用量較大者，可在少數患者中出現頭痛、頭暈、嗜睡、視物模糊、共濟失調等症，減量或停用後可消失。