從免疫中尋找糖尿病的根源

糖尿病患者們在平時生活中，一定有很多關於疾病的疑問在心中吧。接下來請看下文詳細解說。
1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，是通過復雜的遺傳和環境因素相互作用而引起的。象許多自身免疫性疾病一樣，1型糖尿病以免疫調節紊亂為特征，這種紊亂先於顯性臨床發病。

人及相應動物模型的1型糖尿病與主要組織相容性復合體(MHC)的特定等位基因相關聯，這些特定等位基因也與感染性疾病的易感性和抵抗性有關。目前，應用全基因組掃描技術發現一些非MHC位點與1型糖尿病相關，這些位點賦予疾病特定的臨時名稱：IDDM1～15。很多臨時性位點的遺傳學定位與其它的自身免疫/感染性疾病的位點共存或重疊，提示臨床上不同的自身免疫性疾病在病因學上具有共同通路。

一、1型糖尿病的研究手段

1型糖尿病的研究手段可分為兩個主要方面：即傳統的候選基因方法和最近出現的反向遺傳學方法。候選基因方法目標明確，也有理可尋。該方法通常集中在小量的基因、蛋白質以及信息含量高和有重要意義的生物學通路上。這種直接的方法對於分析晚期活動性疾病是合適的，而較新的反向遺傳學方法是采用覆蓋全部人基因組的大量多態性標記物，對患病同胞或對有多個患病成員的家族進行廣泛基因組掃描。基因組掃描方法已經應用於分析常見的復雜多基因病，包括許多自身免疫性疾病和感染性疾病，而且還應用於復雜的人類疾病的動物模型。

基因組掃描方法已經鑒定了1型糖尿病相當數量的有統計學意義的候選易感位點。這些位點通常既包括MHC，還包括許多非MHC候選位點。類似的研究已經在其它復雜的自身免疫/感染性疾病中被證實。在研究包括1型糖尿病在內的一般自身免疫性疾病中，沒有發現應用基因組掃描方法所確定的候選位點(特異的非MHC基因)是遺傳連鎖的根源。

二、自身免疫疾病位點的共存：一種正在形成的模式

最近，人們發現1型糖尿病臨時性位點的位置與其它自身免疫/感染性疾病的位點共存或重疊，這一現象與提到的假說是一致的，即：如同MHC，這些臨時位點可能擁有對於正常免疫功能非常重要的共同易感基因或生物化學途徑，這些基因或途徑可能對不同自身免疫疾病的免疫調節紊亂的發生起作用，並且免疫調節紊亂可能出現在明顯的臨床症狀之前。研究發現，IDDM2位於11p15.5，在此相同位置上有系統性紅斑狼瘡(SLE)、強直性脊柱炎、哮喘和多發性硬化的位點。而位於11p15.5的候選基因是胰島素基因本身，在胰島素基因的5′端，同向重復序列可變數(VNTR)的多態性與1型糖尿病相關。多種自身免疫性疾病在此位點的共存提示，無論在IDDM2的位點上最終發現的確切基因是什麼，都可能在自身免疫發展中起廣泛的作用。目前所確定的1型糖尿病的大多數(15/17)臨時位點，同其它自身免疫疾病或傳染性疾病共存或重疊。有人提出，自身免疫位點的共存可能是由於共同的生物學通路，在人類疾病和動物模型中，與自身免疫或感染性疾病有關的都要使用這條通路。

三、亞表型的重要性

在某些情況下，在自身免疫疾病的動物模型中應用基因組掃描，一般的疾病表型分解為單個位點，具有互不相關的亞表型。這些在人類的研究中是不可能的，位於特殊位點的亞表型可能對每個位點上的候選基因的功能意義提供潛在線索。這些動物模型中的亞表型提供了在復雜自身免疫疾病表型中有關位點較多的功能特征，並且在探索特殊的人類1型糖尿病位點的候選基因中可能提供有益的生物學信息。

最近，Concannon等在人的染色體1q用D1S1617標記確定了1型糖尿病的一個新位點(最大的LOD值=3.31)。這一位點和SLE位點及強直性脊柱炎位點共存。這三種自身免疫疾病在這一位置的共存提示，這一位點可能與影響抗體水平的定量調節途徑有關，並可能決定所有三種疾病的最終表型。各種屬和各相關病種的比較分析，尤其在亞表型范圍內可能有助於確定每個位點的生物學基礎。

四、腫瘤生物學途徑分析

腫瘤發生過程被認為是起源於環境和遺傳因素復雜的共同作用。一般來說，這涉及到在一系列基本的關鍵通路上的基因家族性或體細胞突變，這些通路部分與細胞生長調控有關。廣泛表達基因的突變結合組織特異性通路的變化，導致了某特異腫瘤類型的完整表型。

復雜的自身免疫疾病可以認為與腫瘤類似，它們涉及到環境觸發因素作用於復雜的一系列相互作用的易感基因。1型糖尿病和其它自身免疫疾病/傳染病之間臨時位點的重疊表明，某些情況下，共同途徑可能部分參與了臨床不同的自身免疫疾病的病因學，環境因素、遺傳位點的亞組或遺傳以外的機制可能對疾病或靶組織特異性的形成有作用。

五、1型糖尿病研究的提示

1型糖尿病遺傳學基因組分析已經明確了15個以上有不同統計意義的臨時位點，下一步任務是確定每個遺傳間隔的生物學意義。從發現1型糖尿病與MHC有關至今已經有20多年了，盡管關於MHC的生物學已經了解很多，但是MHC與1型糖尿病關系的確切生物學原理還不清楚。

多種自身免疫疾病位點之間共存的特定基礎可能是由於：①相同基因的相同等位基因;②相同基因的不同等位基因;或者③緊密聯系的一組功能相關基因中的不同成分。當然，對於任何指定的位點，不同的自身免疫疾病位點的共存可能是巧合的。同一家系中不同自身免疫性疾病的家族性聯系、不同自身免疫疾病(包括1型糖尿病)在同一個體同時出現以及不同自身免疫性疾病擁有相同臨床參數，所有這些提示自身免疫疾病/感染性疾病具有相同的生物學基礎。包括1型糖尿病在內的自身免疫疾病候選位點的共存和重疊提示，在某些情況下，共同的生物學途徑可能涉及1型糖尿病和其它臨床不同自身免疫疾病的發病

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