糖尿病的基因治療 任重道遠

　　1型糖尿病依賴胰島素皮下注射治療，而2型糖尿病隨著病程逐漸延長，絕大多數最終也需要胰島素治療才能實現血糖達標。自從基因重組技術發明開始，人們就憧憬有朝一日實現胰島素基因治療，擺脫注射胰島素的痛苦。但目前尚無糖尿病血糖控制方面的基因治療方案，被美國食品藥品監督管理局批准進行臨床試驗。因此，糖尿病血糖控制相關的基因治療，還需走很長的路才能見到曙光。

　　針對1型糖尿病的基因治療   　　1型糖尿病發病機制，以自身免疫性胰島B細胞損傷為特征。胰島炎的啟動與機體對胰島B細胞的失耐受有關，而胰島B細胞破壞速度和自身免疫的活度以及B細胞抗損傷能力有關。近年來，基於自身抗原誘導的免疫耐受取得了長足的進展。基於此原理所設計的基因治療研究也發現，谷氨酸脫羧酶(GAD)基因疫苗可顯著減輕或阻止自身免疫性胰島炎的發生、進展和糖尿病的發生。另外，基於保護性淋巴因子的基因治療研究發現，白介素4(IL4)、白介素10(IL10)、肝細胞生長因子(HGF)等具有免疫調節作用的淋巴因子，可顯著減輕胰島炎程度，阻止或減少糖尿病的發生。     　　慢性的活度炎症是胰島素抵抗及代謝綜合征的特征，不僅是2型糖尿病發生的始動或促進因素，也是1型糖尿病發生的促進因素。糖尿病個體在代謝綜合征或胰島素抵抗狀態、血糖升高前，就存在高於非肥胖和胰島素敏感非糖尿病個體水平的蛋白質非酶促糖基化終末產物(AGE)。這時循環中的AGE主要來源於食物或機體廣泛的活度慢性炎症過程。食源性、高糖刺激的AGE具有同樣的促炎症、促氧化應激的作用。采用注射其受體和抗體的方法，可以減輕機體的氧化應激反應，其受體還能提高機體抗氧化應激的能力，顯著減少大鼠糖尿病的發生。   　　針對2型糖尿病的基因治療   　　2型糖尿病不是以胰島素缺乏為主要特征，而是表現為胰島素作用不足和胰島B細胞分泌胰島素生理性特征發生了改變。新近研究發現，2型糖尿病患者腸道L細胞分泌的胰高血糖素樣肽1(GLP1，具有促進胰島B細胞葡萄糖反應性)水平，明顯低於非糖尿病者。皮下注射GLPI可顯著改善2型糖尿病的胰島素敏感性和胰島素分泌。另外，脂聯素具有明顯的抗慢性炎症的作用，肥胖、胰島素抵抗者脂聯素水平，低於非肥胖和胰島素敏感者。小鼠實驗顯示，脂聯素可使糖尿病小鼠的肝髒攝取葡萄糖能力增強，血糖和甘油三酯水平降低，胰島素敏感性恢復正常。瘦素的作用至今未明，但瘦素基因突變的小鼠和瘦素受體基因突變的小鼠表現為肥胖、胰島素抵抗和糖尿病。小鼠實驗顯示，肌肉注射瘦素表達質粒可顯著糾正小鼠的體重和代謝紊亂，抑制小鼠食欲。因此，基於脂聯素和瘦素的基因治療體系，可能有助於肥胖性2型糖尿病的治療。   　　總之，就糖尿病基因治療而言，對於胰島素絕對缺乏的l型糖尿病患者，胰島素基因替代治療是必不可少的。非調控基礎胰島素基因表達，雖然可以在一定程度上改善血糖控制程度，但是很難實現安全、全方位的血糖達標。基於肝細胞、腸道內分泌細胞的體內胰島素基因治療可能更合理，但是肝髒胰島素基因轉導，肝髒轉化轉錄因子基因轉導的有效性和安全性，仍需更大的創新，經腸道腸黏膜內分泌細胞胰島素基因治療探索，有助於實現避免非腸道基因轉導相關的不安全因素。對於緩慢進展的自身免疫性糖尿病，糾正免疫紊亂，提高胰島B細胞的抗損傷能力，最大限度地保留內源胰島B細胞的體積和胰島分泌能力，可能是比較實際的途徑。對於2型糖尿病，由於胰島素作用的不足，補充胰島素基因治療可能不實用，因為一般異位胰島素基因表達，很難滿足胰島素抵抗對胰島素劑量的需求。改善胰島素抵抗的基因治療措施，可能更有利於血糖控制的改善。