自體骨髓干細胞治療糖尿病

　　維持糖尿病患者的現有胰島β細胞數量，重建胰島功能，是近年來糖尿病治療研究中的熱點。其中，干細胞移植為治療甚至治愈糖尿病帶來了新希望，未來可能就像2006年世界糖尿病聯盟大會（WDC）上一位專家預言的那樣——“21世紀將是糖尿病干細胞治療時代”。

  　　骨髓間充質干細胞（BMSC）是最具有代表性的多向分化潛能的成體干細胞之一，來源於患者的自體骨髓。BMSC移植手術創傷小，不良反應少，而且避開了胰腺移植或胰島細胞移植所面臨的供體不足和免疫排斥這兩個較為棘手的問題，是胰島細胞再生治療中非常有發展前景的治療方式。
　　自體骨髓干細胞移植治療糖尿病探索與思考   　　基於早期我院張寶珠教授等進行研究所積累的寶貴經驗和近年來一系列國內外合作和研究的開展，我們於2006年在國內率先將自體骨髓干細胞移植應用於臨床，並已隨訪3年。   　　臨床研究3年隨訪結果表明，自體骨髓干細胞治療能夠改善糖尿病患者血糖水平和胰島細胞功能，並且對於大多數受試者較為安全、有效。多數患者接受治療後，胰島素用量減少，甚至有部分患者可完全停用，這一效果持續至少3年。另外，入組的糖尿病患者血糖波動減輕，部分患者視網膜病變以及蛋白尿及尿微量白蛋白尿減輕或消失。該治療未出現嚴重的手術相關並發症，術後無需服用任何免疫抑制劑，安全性高。但值得注意的是，療效個體差異較大，其中入選時胰島細胞儲備極低的患者，移植治療後無明顯改善。這提示，影響療效的可能因素包括殘存β細胞功能、病程、自身免疫狀況等。   　　這項技術對於大多數無骨髓造血疾病的糖尿病患者都可適用，安全性髙，可以多次移植，患者易於接受。但目前而言，距臨床根治糖尿病還有相當的距離。   　　同期我們還對BMSC的治療機制也進行了探索，結果顯示：移植入體內的BMSC可以定植於受損胰腺，除了能夠轉分化為有功能的胰島素分泌細胞外，還可通過分泌營養因子、抗炎性因子、抗凋亡因子來修復體內受損的胰島β細胞。糖尿病的腎髒組織中存在大量免疫炎症反應，干細胞可能通過免疫調理作用來發揮對糖尿病並發症的治療作用。我們通過體外BMSC和胰島細胞的共培養發現，新鮮分離的胰島細胞分泌的一些生物活性因子可以增強BMSC的遷移能力；且與BMSC共培養的胰島細胞具有更好的活性和功能。     　　通過一系列的臨床和基礎研究，也發現了許多急需解決的問題，如患者接受移植手術的最佳時機和方式；如何進行個體化治療，即是否應該根據病情輕重來植入恰當細胞數量；是否對植入細胞種類進行細化後臨床效果更佳；移植術後療效能夠持續多久。這些問題的解決還有待於進一步研究。   　　新技術引發新思路   　　隨著科學研究的深入和發展，湧現了一些新的技術創新和突破。有學者將Ngn3、Pdx1和Mafa三種基因轉入糖尿病鼠胰腺內，結果胰腺內大約20%的外分泌細胞轉化成胰島β細胞，分泌的胰島素也相應增多，使病鼠糖尿病病情減輕。2009年《PNAS》上發表的一項研究顯示，對1型糖尿患者的成體成纖維細胞重新編程，也可以得到誘導性多功能干細胞（iPS細胞）。那麼如果將基因重編程的方法與自體來源的MSC相結合，是否可獲取低免疫源性又高效均一的胰島素分泌細胞值得一試。   　　調節性T淋巴細胞（Tregs）可以抑制效應T細胞，在保持機體平衡和免疫自身耐受中起重要作用。如果能設法提高Tregs的數量或功能，上調的Tregs可以抑制自體免疫反應，重新調定自身免疫和調節機制的平衡，避免β細胞受到Teff的攻擊，有可能成為一種新的治療思路。趙勇等從人外周血中提取出的PB-IPC具有胰島β細胞祖細胞的特性，能夠逆轉糖尿病小鼠高血糖狀態。將人臍血干細胞和NOD鼠的T淋巴細胞共培養後，提取經臍血干細胞修飾的調節性T細胞注入鼠體內，發現它有保持Th1/Th2比例平衡及誘導胰島中浸潤性淋巴細胞的凋亡的作用。
　　干細胞移植治療展望   　　干細胞移植治療糖尿病目前雖有收獲，但還遠未成熟。臨床研究尚缺乏充分的研究和循證評價的客觀證據，基礎研究仍較為滯後，但初步取得的成效還是頗令人期望。換而言之，我們不能因為具體機制存在盲點就裹足不前，應該從改善糖尿病患者胰島功能、改善胰島素抵抗、並發症及預後綜合評價這項技術。   　　另外，合理利用干細胞類型、提高干細胞數量與質量、選擇最有利的移植途徑、在移植前後給予各種干預措施以及提高干細胞的定植及生存率都是未來干細胞治療糖尿病的關鍵。此外，拓展視野，借鑒新的研究探索實現“他為我用”，也將加快這項技術的快速發展。