胰島素趣話 漫談胰島素發展史

　　對胰島素認識上的顯著突破發生在19世紀下半葉。1869年，德國醫學生PaulLangerhans在顯微鏡下研究胰腺結構時，發現了以往未曾引人注意的細胞團散落在胰腺中，這些細胞團後來被命名為“IsletsofLangerhans(朗格漢斯島，即胰島)”，但在當時，人們並不清楚這些細胞的作用。20年後，奧地利兩位學者vonMering和Minkowski通過研究證實，去除這些細胞，糖尿病隨即發生。這種明確的關聯性，使研究者們開始了用胰腺提取物治療糖尿病的探索之旅。

  　　Banting是加拿大兒童醫院外科醫師，因為當時的醫學對胰髒了解得很少，每當對學生們講述胰髒和糖代謝的時候，Banting總是感到焦慮，心中無底。胰髒作為一種器官，兼有內外分泌兩種功能，它的外分泌物是胰液，含有分解各種營養物質的酶，如胰蛋白酶、胰脂肪酶、胰澱粉酶等；它的內分泌物是由島狀組織細胞（即胰島）所分泌的，這些胰島散布於胰髒的外分泌組織中。Banting只知道胰髒與糖尿病有關，切除動物的胰髒會引發糖尿病昏迷等症狀，一兩周內動物必然死亡。他反復思考：糖尿病患者血液中的糖分為什麼與眾不同，即不能轉變為身體需要的燃料而加以利用，使之變成熱能呢？一些有名的生理學家認為胰島分泌的這種未知的內分泌物能調節糖代謝，使血液中的糖分保持一定的含量，不至於太多，也不至於太少。其中有一位性急的科學家給這種還未經證實的內分泌物起名叫“胰島素”。但是由於胰液中的胰蛋白酶在提取液中破壞了“胰島素”，致使人們始終無法得見它的“廬山真面目”。   　　1920年10月31日，Banting在一次備課時突發了這樣的靈感——結扎狗胰管；6～8周待其退化；將剩余部分取出進行提取。1921年春，為了驗證自己的想法，Banting關閉了診所，辭掉了工作，對多倫多大學生理學系JohnJ.R.McLeod教授提出了唯一的要求——“我只要10條狗，1名助手，做8周實驗”。Banting與22歲的助手CharlesBest將犬的胰髒取出切碎，用冰凍過的搗臼研細，加入冷Ringer液稀釋，濾掉顆粒，制成了第一份粉紅色的胰提取液。隨後又發現，不結扎胰管使外分泌腺萎縮，用乙醇就可從胰腺內提取降糖物質。4個月後，胰島素提取成功。而後，MacLeod和JamesB.Collip也加入到胰島素的提純過程中。   　　很快全世界都知道了29歲的Banting和他所創造的奇跡，各地的糖尿病患者紛紛要求能得到治療，這使得Banting和他的合作者們很快就研制出在酸性和冷凍（冷凍也可使胰蛋白酶失去活性）的條件下，用酒精直接從動物（主要是牛）胰腺裡提取胰島素的方法，並在美國的EliLilly制藥公司進行大規模的工業生產。     　　1923年，瑞典諾貝爾獎委員會將諾貝爾生理學或醫學獎頒給了Banting和Macleod醫師。Banting將他的獎金分給了Best，而MacLeod也分給了Collip。胰島素的專利權以“1元錢”的價格轉交給多倫多大學。這一年，胰島素作為商品上市，上市當年即有7500位醫師對25000例糖尿病患者使用了該藥。為紀念Banting的巨大貢獻，世界衛生組織和國際糖尿病聯盟將Banting教授的生日——11月14日定為“世界糖尿病日”。FrederickBanting基金會也因此而誕生。   　　實，對胰島素研究做出重要貢獻的還有一位科學家叫保列斯庫。保列斯庫1869年出生在羅馬尼亞羅首都布加勒斯特的一個殷實商人家庭，從小愛好音樂、詩歌和自然科學。他中學畢業後前往法國巴黎醫學院深造，1899年獲博士學位。保列斯庫長期從事教學和科研工作，在內分泌學、糖尿病學和生理學等領域頗有造詣，並因最早發現胰島素而留名世界醫學史。   　　令人遺憾的是，因發現胰島素而於1923年獲得諾貝爾醫學獎的不是保列斯庫，而是比保列斯庫晚半年發現這種激素的加拿大科學家Banting。當人們對當年的評獎提出質疑時，唯一可能的解釋是，評委們在做出決定前，並不知道或不了解保列斯庫的工作。   　　1955年Sanger發現了胰島素的一級結構而又一次獲得了諾貝爾化學獎。1965年我國科學家人工合成結晶牛胰島素成功也幾乎獲得諾貝爾獎。1969年Hodgkins利用X-射線衍射測定了胰島素的三維立體結構再一次獲得了諾貝爾化學獎。早期的胰島素是從豬、牛或羊的胰髒提取的粗產品，直到1936年才由Scott利用重結晶法在鋅離子的存在下得到了純化的胰島素晶體，同時也為以後長效胰島素制劑的發展奠定了基礎。但是，真正在胰島素純化方面的歷史性突破是1960年色譜技術出現以後，從而使高純度的單一胰島素分子的制備成為可能。20世紀70年代末，丹麥的Novo公司生產的半合成胰島素曾大量投放市場，但很快就被重組基因工程生物合成人胰島素取代並廣泛應用於臨床，主要的制劑有美國Eli公司的優泌林系列（Humulin）和丹麥的Novo公司的諾和靈系列。   　　美國EliLilly公司於1982年首先利用重組DNA技術合成人胰島素，標志著生物工程藥物時代的開始。現在已有超過50多種基因藥物已進入市場並有350多種基因重組藥物正在進行臨床前試驗，預計在下一個10年內，生物工程工業將是在醫藥領域發展最快的一個分支。現代生物工程的發展可以根據人們的設計來改造胰島素肽鏈的個別氨基酸或序列使其產生我們需要的某種功能如增加作用時間、提高穩定性等。目前有300多個胰島素相似物已在實驗室制備出來，並且有些已進入市場。隨著人類基因組計劃的完成，由重組DNA技術制備胰島素而開創的生物工程技術的成功必將為人類的醫學發展帶來深遠的影響。