根據國內外對糖尿病藥物治療的最新認識：控制血糖不是治療糖尿病的唯一目標，更重要的是要保護和改善胰島β細胞的功能，防止或減少糖尿病的各種並發症。以往在使用降糖藥物時，往往是先用一種藥物“單打獨斗”，直至用到最大劑量血糖仍然下不來，才被迫采取“聯合作戰”。目前認為，這種不得已而為之的被動式“聯合用藥”不利於對患者胰島β細胞功能的早期保護，不利於血糖的長期控制達標，不利於防治糖尿病的各種並發症。因此，現在主張采取積極主動的早期聯合用藥。
早期聯合用藥的好處 1. 聯合用藥可使每單藥的用藥劑量減少，避免了因用藥劑量過大帶來的副作用。
2.將作用機制不同的藥物聯用，它們彼此可以取長補短，提高降糖作用，減輕或抵消副作用。
3.有助於減輕胰島素抵抗，保護和改善胰島β細胞的功能。
4.有助於延緩胰島功能的衰退，防止“口服降糖藥繼發性失效”，有助於長期保持對血糖的良好控制。
5.糾正糖代謝紊亂，延緩或減少慢性並發症的發生和發展。
聯合用藥的時機 並非所有糖尿病患者一開始用藥就采用聯合療法，這要根據患者的具體病情（如病情嚴重程度、肥胖與否以及是否存在高胰島素血症等）來確定。如果血糖只是輕度升高，開始時可給予常規劑量（相當於最大允許劑量的一半）的單一藥物治療；當患者血糖較高，估計單用一種藥物很難使血糖控制良好時，可以一上來就采用聯合療法甚至加用胰島素治療。一般主張，當常規劑量的單一藥物不能使血糖得到滿意控制時，就應及早采取聯合用藥，不要等到單一藥物用至最大劑量無效時再考慮聯合用藥。
聯合用藥的原則 1. 作用機制相同的同一類藥物不得聯用，這樣非但不會使藥效增加，反而會增加藥物的副作用。
2.一般聯合應用2種藥物，最多可用3種藥物。若還不能使血糖得到滿意控制，就應及時加用胰島素治療。
3.在聯合治療時，要同時兼顧“價效因素”，盡量減輕糖尿病患者的經濟負擔。
目前除了不主張磺脲類和格列奈類藥物聯用外，其他各類降糖藥物之間均可聯合應用。
常用的7種聯合用藥方案
1.磺脲類與雙胍類聯合使用
2型糖尿病的發病機制是胰島分泌功能缺陷和胰島素抵抗。磺脲類能促進胰島素分泌，而雙胍類可以改善胰島素抵抗，因此，兩藥聯合是一種針對病因的合理配伍，聯用後患者空腹血糖、餐後血糖以及糖化血紅蛋白均明顯下降，可以避免因單用磺脲類藥物所致的體重增加，有助於改善脂代謝紊亂。—般的原則是：肥胖者首選雙胍類藥物，當單用雙胍類藥物效果不佳時，聯用磺脲類藥物；非肥胖者首選磺脲類藥物，當單用磺脲類藥物效果不佳時，聯用雙胍類藥物。
2.磺脲類與α-糖苷酶抑制劑聯合使用 當患者單用磺脲類藥物控制血糖（尤其是餐後血糖）不滿意時，可以加用α-糖苷酶抑制劑（餐時嚼碎服用），後者可使餐後血糖明顯下降，同時可以減少磺脲類藥物的用量，減輕後者對胰島β細胞的刺激，保護胰島β細胞的功能。目前尚未發現α-糖苷酶抑制劑對磺脲類藥物的藥代動力學產生影響。但要注意：兩者作用相加，有可能增加低血糖的發生率。
3.雙胍類與α-糖苷酶抑制劑聯合使用 二甲雙胍抑制肝葡萄糖生成，主要降低空腹血糖；α-糖苷酶抑制劑主要降低餐後血糖，兩藥聯合，降糖作用相加，此方案比較適合肥胖的糖尿病患者，除了減輕體重以外，還可以改善胰島素抵抗。但應注意，兩藥聯用可能會增加胃腸道副作用。根據國外的一項大規模臨床研究表明，經飲食與二甲雙胍治療血糖控制不佳的患者同時聯用阿卡波糖治療一年後，空腹血糖下降1.5毫摩爾/升（27毫克/分升），糖化血紅蛋白（HbA1C）下降0.8%。
4.磺脲類與噻唑烷二酮類聯合使用 兩類藥聯用不僅可明顯改善磺脲類藥物失效患者的血糖控制，還可明顯改善胰島素抵抗，降低患者血漿胰島素水平。對有高胰島素血症的患者，使其胰島素水平下降尤為明顯。但在聯合使用時，要注意可能會出現低血糖，應減少磺脲類藥物的劑量。磺脲類和噻唑烷二酮類聯用的療效與磺脲類和二甲雙胍聯用相似，但會使患者體重明顯增加。
5.雙胍類與噻唑烷二酮類藥聯合使用 兩藥均可改善胰島素抵抗，但作用部位和機制存在差別。二甲雙胍改善肝胰島素抵抗，抑制內源性葡萄糖生成；噻唑烷二酮類藥物改善骨骼肌胰島素抵抗，促進葡萄糖攝取和利用。兩藥合用，彼此作用互補，使其對胰島素的敏感性和降糖作用疊加，二甲雙胍還可抵消噻唑烷二酮類藥物所致的體重增加和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高的副作用。研究證實，單獨應用二甲雙胍或噻唑烷二酮類均可降低空腹和餐後血糖達20%~25%，將兩藥聯用3個月後，空腹血糖可再下降2.28毫摩爾/升（41毫克/分升），糖化血紅蛋白下降1.2%。
6.非磺脲類胰島素促泌劑與雙胍類藥物的聯合使用 非磺脲類胰島素促泌劑（如諾和龍）對於控制餐後血糖有顯著作用，而雙胍類藥物則對空腹血糖水平作用更大。研究表明：兩者聯用可使血糖控制良好而對體重無影響，低血糖事件的發生率比磺脲類與雙胍類藥物聯用要少。
7.噻唑烷二酮類藥物與α-糖苷酶抑制劑聯合使用 噻唑烷二酮類藥物可以改善胰島素抵抗及糖代謝，α-糖苷酶抑制劑可抑制餐後血糖的升高，兩者均不刺激胰島β細胞，對胰島功能均有保護作用，這兩種藥物聯用適合於以餐後血糖輕度升高為主的早期糖尿病患者。
如果兩種口服藥仍未能使血糖達到治療目標，可選擇下列方法：
① 加用另一種作用機制不同的降糖藥物。
② 維持原治療方案，加睡前中效胰島素（NPH）0.1~0.2單位/千克體重。
③ 改用多次胰島素注射治療。