糖尿病伴妊娠可考慮二甲雙胍治療

　　今天刊登了兩篇關於糖尿病患者妊娠或（和）哺乳期應用抗糖尿病藥物安全性與有效性問題的文章。

　　其實，在糖尿病治療領域裡，二甲雙胍一直倍受寵愛，而且，對於胰島素抵抗的患者，尤其是多囊卵巢綜合征的病人而言，這一藥物具有獨特的療效。

　　但是，作為一類可以通過胎盤和乳汁的口服抗糖尿病藥物，此制劑是否可以在懷孕或哺乳的婦女中安全地使用尚不夠清晰。

　　下面的一篇綜述是我院顧經宇博士（目前在美國作博士後研究）書寫的專題，旨在進一步闡述大家最為關心的妊娠哺乳期安全用藥問題。

　　妊娠合並糖尿病包括妊娠前已診斷糖尿病和妊娠期發生或首次診斷糖尿病（即妊娠糖尿病，GDM）。這兩種情況均對母子有不良影響，其主要並發症有早產、羊水過多、巨大兒、胎死宮內、妊娠高血壓綜合征等，圍生兒患病率和病死率亦顯著增加，積極控制孕母血糖能改善相關的不良妊娠結局。一般認為，包括二甲雙胍在內的口服降糖藥不宜用於妊娠期。但隨著肥胖與2型糖尿病的流行，越來越多的糖尿病伴妊娠患者持續使用二甲雙胍，有關該藥對妊娠及哺乳的影響日益受到關注。本文就此作一綜述。

　　1.二甲雙胍的藥理學

　　二甲雙胍屬雙胍類降糖藥，口服生物利用度50%～60%，血濃度2h達高峰，與蛋白質無結合，在體內不代謝，絕大部分以原型從尿中排洩，血漿清除半衰期約6h，能通過人類胎盤，臍帶藥物濃度超過母體水平，推測有可能影響胎兒和（或）新生兒胰島素抵抗的宮內發展過程。可能影響胎兒細胞功能和胚胎發育。二甲雙胍可經乳汁排泌。

　　二甲雙胍可提高機體胰島素敏感性，確切機制尚未明了，認為其可提高靶細胞內一磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶活性，阻斷肝細胞線粒體氧化，抑制腸道葡萄糖吸收及肝髒糖原異生和分解，促進外周組織對胰島素介導的葡萄糖攝取和利用，增加胰島素敏感性，並具有抗脂肪分解、降低血脂肪酸水平等作用。二甲雙胍還被應用於多囊卵巢綜合征（PCOS）治療，可直接抑制卵巢雄激素的合成，減輕高雄激素血症，誘導排卵，恢復規則月經周期；與克羅米芬合用對PCOS誘導排卵顯著優於單用克羅米芬。

　　2.妊娠期應用

　　2.1臨床研究資料

　　二甲雙胍屬美國食品藥品管理局（FDA）分類中的B類藥物，即無證據顯示對動物或人類胎兒具有毒性或致畸作用。不過，包括我國食品藥品監督管理局在內，目前多數尚不主張二甲雙胍應用於妊娠期患者。

　　在南非，二甲雙胍在糖尿病伴妊娠中的應用有30年歷史。Hellmuth等回顧比較了一批糖尿病孕婦的資料，患者歸納為服用二甲雙胍、磺脲藥和使用胰島素3組，新生兒缺陷在各組間差異無統計學意義，但二甲雙胍治療組先兆子癫、圍產期病死率較非二甲雙胍治療者增高。進一步分析認為這些患者並不匹配，二甲雙胍治療主要在孕晚期使用，患者本身就有更高的先兆子癫危險因素；發生圍產期死亡的孕婦伴有肥胖，治療依從性差或僅使用了2周二甲雙胍，因此，不良後果與二甲雙胍的關系尚不確定。另一在PCOS妊娠人群的前瞻性研究表明，二甲雙胍與先兆子癫無關聯，該研究有9.5%的PCOS患者發生GDM，雖孕期使用二甲雙胍，但未見重要新生兒缺陷，新生兒體重、生產孕周等參數與健康對照組比較無差異。

　　Hughes等分析了一組214例2型糖尿病合並妊娠的孕婦，其中93例服用二甲雙胍治療，其余未服用，兩組基線資料相比，服用二甲雙胍組孕婦具有更多的危險因素，其平均體重指數（BMI）、慢性高血壓、孕早期糖化血紅蛋白（HbA1c）均高於對照組。但先兆子癫及各種新生兒缺陷〔早熟、需要新生兒單元（neonatalunit）治療、呼吸窘迫以及需要葡萄糖輸注〕的發生率在兩組間差異均無統計學意義。提示雖然二甲雙胍治療的糖尿病孕婦本身具有更多不利於妊娠的高危因素，但妊娠結局與未服用二甲雙胍的對照組比較差異無統計學意義，提示二甲雙胍可能降低妊娠危險。

　　此外，在PCOS患者中的臨床研究顯示，妊娠期頭3個月或整個妊娠期持續應用二甲雙胍可使PCOS者自然流產率由42％～73％下降至9%～10％，且未發現致畸作用或胎兒異常[。無糖尿病的PCOS患者妊娠期持續口服二甲雙胍（2.25g/d）使GDM發生率由31％顯著降低至3%。一項從受孕前開始延續至整個妊娠期予二甲雙胍（1.5g/d～2.55g/d）的前瞻性研究顯示，服用二甲雙胍的PCOS患者中7.1%發生GDM，明顯降低了妊娠糖尿病的風險，同時母親體重、胰島素分泌及抵抗、睾酮生成均減少，預防了過量雄激素對胎兒的不良影響。另一報道前瞻性地研究了109例孕期持續使用二甲雙胍的PCOS孕婦的126名新生兒出生後3，6，9，12，18個月的生長發育，結果顯示，孕婦中發生GDM者占7.6％，藥物無致畸性，對新生兒身長、體重、行為-社交發育無不良影響。

　　在澳大拉西亞人群進行的臨床研究MiG:TOFU更是在GDM患者中比較胰島素治療和二甲雙胍治療的差異，並隨訪對其子代的影響。Rowan等報道了第1部分即MiG研究結果，共入組751例GDM患者（孕20~33周），隨機分入胰島素治療組和二甲雙胍治療組，後者入組363例（其中92.6％使用二甲雙胍直到分娩，46.3％合並應用了胰島素），兩組主要終點事件（新生兒低血糖、呼吸窘迫、需光療率、產傷、Apgar評分<7）發生率無差異（32.2%vs32.0%），次要終點發生率亦無差異，且二甲雙胍組有更多患者願意接受治療方案（27.2%vs76.6%），表明二甲雙胍治療GDM並不增加圍產期並發症，但其對子代的長期影響（即TOFU）尚待進一步隨訪。

　　2.2糖尿病伴妊娠可考慮二甲雙胍治療的情況

　　對於糖尿病伴妊娠，無論是妊娠前有糖尿病或GDM，尚未推薦二甲雙胍作為常規治療。但如果患者拒絕使用胰島素，或者患者有嚴重胰島素抵抗，如重度肥胖、PCOS等，應權衡二甲雙胍的風險與高血糖及其它危險因素對妊娠結局的危害，這時考慮二甲雙胍治療可能是合理的，目前資料顯示，孕期使用二甲雙胍可能確實有益，未見對新生兒的不良影響，注意告知患者治療利弊，取得知情同意。

　　3.哺乳期應用

　　二甲雙胍可經乳汁排泌，目前不推薦用於哺乳期，但也並無證據表明乳汁中的低濃度藥物對嬰兒有危害。Garding等報道，哺乳母親服用二甲雙胍者，其嬰兒攝入的二甲雙胍為母體的0.11%~0.25%。Briggs等報道，校正母親體重後，嬰兒攝入的二甲雙胍為乳母的0.65%（0.43%～1.08%）。

　　Glueck等開展了一項臨床研究，將92位孕期持續使用二甲雙胍的PCOS孕婦所生的101名新生兒分成母乳喂養組（61例，母親哺乳期繼續服用二甲雙胍，平均2.55g/d）和配方奶喂養組（50例），其3月齡、6月齡時的身長、體重、行為-社交發育以及合並疾病的發生在兩組間差異無統計學意義，沒有發生新生兒發育遲滯的病例，顯示母親在產後6個月內行母乳喂養期間服用二甲雙胍對新生兒未見不良影響。因此，對於服用二甲雙胍的母親，在權衡收益大於風險的情況下可酌情考慮母乳喂養，取得知情同意。

　　有關二甲雙胍與乳汁分泌的研究表明，雖然二甲雙胍在血漿中存在峰值血藥濃度，但其在乳汁中的濃度是平穩的。提示母親可以在服藥期間隨時哺乳。盡管如此，仍建議在服二甲雙胍前哺乳，在服藥後2～3h內不要哺乳，以期盡量減少嬰兒攝入二甲雙胍的量，隨時哺乳的做法有待嚴格的臨床研究證實。

　　4.小結與展望

　　從目前資料來看，妊娠期使用二甲雙胍可能是安全的。二甲雙胍可能會成為GDM和糖尿病合並妊娠的療法，對女性有額外的益處。二甲雙胍可以減輕妊娠期的胰島素抵抗，減少孕母體重增加，降低高血糖和高胰島素血症，從而減少了新生兒肥胖和出生損傷，長遠來看，可能有利於減少青少年肥胖和糖尿病。對PCOS孕婦，二甲雙胍還減少了GDM的發生率，減少和預防了高雄激素對胎兒的不良影響。在GDM患者中進行的MiG研究表明二甲雙胍治療GDM並不增加圍產期並發症。有學者建議在妊娠前3個月盡量改用胰島素治療，在特定人群和確實需要的情形下謹慎應用二甲雙胍。當然，這些還有待進一步臨床研究予以證實，MiG之後的TOFU研究將有望給出更多循證醫學依據。