2型糖尿病的藥物治療：以改善生活方式為基礎

　　我國糖尿病的蔓延並未繞道兒童。近年來公布的全國不同地區的相關流行病學數據均表明，我國兒童糖尿病患者大幅增加，尤其是2型糖尿病患兒。如何在臨床實踐中給予2型糖尿病患兒更合理的治療，已成為眾多內分泌科醫生所面臨的問題。   　　1型糖尿病是嚴重威脅兒童健康的常見的終身性疾病，但隨著經濟發展和生活方式的改變，兒童青少年2型糖尿病患病比例也逐年上升。但鑒於多數國家兒童仍以1型糖尿病為主，而對兒童2型糖尿病關注較為不足，且多數口服降糖藥物的使用均存在年齡限制，因此兒童2型糖尿病治療的系統化、規范化程度不及1型糖尿病，國內外兒科內分泌醫生的相關經驗還在積累。   　　干預疾病：從2型糖尿病人群特點出發   　　不同類型的兒童青少年糖尿病其特點也不盡相同，深入了解2型糖尿病患兒的特點，更有利於采取有針對性的管理措施。國際青少年糖尿病聯盟(ISPAD)從糖尿病發病分布、年齡、家庭因素、干預手段的優先以及社會因素等對兒童青少年2型糖尿病的特點進行了總結。   　　ISPAD指出，1型糖尿病發生在整個兒童期，父母對其行為的影響較大;而2型糖尿病主要發生在青春期，同齡兒童對其產生的影響更大。另外，2型糖尿病與遺傳密切相關。從目前有限調查數據和臨床資料看，兒童青少年2型糖尿病患者3代以內直系親屬無一例外患有2型糖尿病。值得一提的是，雖然2型糖尿病是一種遺傳度極高的疾病，但家庭聚集性使得飲食、生活習慣、運動等方面的不良因素也參與其中，並可能不利於兒童青少年2型糖尿病的控制。   　　此外，對於1型糖尿病患兒而言，胰島素注射和血糖監測更為重要，對部分不喜歡運動和超重的1型糖尿病患兒，生活方式干預也很必要。對2型糖尿病患兒來講，生活方式干預更為重要。尤其在現階段，隨著社會的進步，兒童娛樂方式、體力活動、交通工具等發生了極大改變，另外食物的能量密度更高、快餐也更為可口和普及，這些都增加了兒童青少年2型糖尿病防治的難度。   　　治療原則：要兼顧“身心健康”   　　兒童青少年2型糖尿病的臨床管理與1型糖尿病相似。國外專家認為，由兒科內分泌醫師、糖尿病專科護士、營養師、心理醫師和社會工作者，甚至包括運動和行為干預方面的專家組成的團隊，可更好對患者進行綜合管理。   　　另外，糖尿病教育是兒童青少年糖尿病管理的重要組成部分，臨床醫生在開展相關工作時，要結合患兒文化背景和年齡特點，進而有效改善患兒及整個家庭的不良生活方式和行為習慣。   　　有研究表明，單獨采用生活方法干預，只有約10%的2型糖尿病患者可獲得良好的代謝控制，因此藥物治療是絕大多數2型糖尿病兒童必須的選擇。   　　通過不同手段進行控制2型糖尿病的最終目標是，要達到和保持合理、健康的體重，增加運動能力，恢復正常血糖，盡量減少低血糖，預防和干預糖尿病並發症(高血壓、高脂血症、腎髒並發症和脂肪肝)的發生。   　　藥物治療：以改善生活方式為基礎   　　2型糖尿病的藥物治療需要建立在生活方法干預的基礎上。目前多數國家只有二甲雙胍和胰島素得到許可治療兒童青少年2型糖尿病，部分國家許可使用磺脲類藥物。我國兒童青少年用藥的參考依據主要是中國食品藥品管理局(SFDA)所批准的適應證，其中二甲雙胍在兒童中的使用沒有特別予以限制。噻唑烷二酮類(TZD)在18歲以下患者使用還未獲得批准，目前兒童2型糖尿病采用TZD治療還在臨床試驗中。其他新型藥物，如葡萄糖苷酶抑制劑、人胰澱素、腸促胰島素類似物和二肽基肽酶抑制劑等，目前均僅批准在成年患者中使用。     　　二甲雙胍的使用   　　二甲雙胍是治療2型糖尿病的首選藥物，在降低同樣糖化血紅蛋白(HbA1c)情況下，二甲雙胍較磺脲類藥物低血糖風險更少。另外，二甲雙胍治療還可減低體重或保持體重的穩定，降低低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平。   　　在一項為期16周的安慰劑對照的隨機臨床研究中發現，年齡10~16歲的2型糖尿病患者采用二甲雙胍1000mg(2次/日)口服治療，二甲雙胍組HbA1c較對照組顯著降低(7.5%vs.8.6%)。因此兒童2型糖尿病采用二甲雙胍治療較為有效。   　　服用二甲雙胍初期的胃腸道反應(如腹痛、腹瀉、惡心)可能暫時性發生，但這些副作用可以通過3~4周緩慢加藥來減輕。長期服用二甲雙胍，HbA1c可下降1~2%。服用二甲雙胍發生的乳酸性酸中毒的可能性極低，但在有腎損害、肝病、心髒、呼吸系統功能不全或者正接受造影檢查者不宜使用用二甲雙胍。患有胃腸道疾病時可以暫時停用。   　　另外一個值得注意的問題是，2型糖尿病患者中約10%存在維生素B12缺乏，而二甲雙胍治療者血維生素B12水平會顯著低於其他治療方式。理論上講2型糖尿病患者采用二甲雙胍治療有可能導致周圍神經病變，因此用藥期間監測血維生素B12水平非常重要。   　　二甲雙胍單藥治療失效3月以上，需要考慮加用其他藥物。   　　胰島素的應用   　　在2型糖尿病患兒中存在高胰島素血症和胰島素抵抗，通常只需較小劑量的胰島素即可維持正常血糖。如果口服降糖藥不能有效控制血糖，可加用長效胰島素即可滿意控制血糖，如果餐後血糖控制不佳，也可加用速效胰島素。   　　ISPAD建議，即使采用胰島素治療也需繼續使用二甲雙胍以改善胰島素敏感性，且不建議TZD與胰島素聯合使用，以免增加體液潴留的風險。   　　初始治療的選擇   　　兒童青少年2型糖尿病初始治療方案由患者臨床症狀、高血糖嚴重程度、伴或不伴酮症或者酮症酸中毒來確定。另外，與1型糖尿病類似，如果症狀顯著、特別是有嘔吐發生，糖尿病可能迅速惡化，需要馬上評估病情並積極治療。   　　通常在初始治療中，由於2型糖尿病發病初期胰島功能尚好，對於是否早期加用胰島素治療目前尚存爭議。   　　一項對美國和加拿大130位兒科內分泌醫生的調查表明，48%~50%的2型糖尿病患兒在發病初期采用胰島素治療，因此國外2型糖尿病患兒病初多采用的是非胰島素治療。   　　國內外相關研究表明，2型糖尿病發病初期采用胰島素強化血糖控制，可顯著緩解糖毒性對胰島功能的損害，延緩胰島功能衰竭的時間，而且這種效應可持續2年以上。   　　目前雖然在兒童2型糖尿病中尚缺乏類似臨床觀察，但筆者單中心經驗表明，兒童2型糖尿病早期采用胰島素強化治療至少在縮短住院時間、加速進入緩解期方面存在良好效應，但仍待未來多中心研究證實。   　　筆者所在中心，一般給予2型糖尿病病初患兒胰島素強化治療1~2周。經胰島素治療1~2周後，可加用二甲雙胍。隨後，通常在血糖進入穩定狀態2~6周後，可從胰島素治療轉變為完全用二甲雙胍治療。胰島素停用後，血糖監測可以減少至每天2次(空腹和餐後血糖)，按每天不同時間段輪流監測。   　　如果病情穩定，也可首選二甲雙胍治療：最初每次250mg(1次/日)，同時觀察患者耐受情況和療效，如效果不佳可逐漸增加至每次250mg(2次/日)，隨後3~4周可最大增至每日1500~2000mg。   　　2型糖尿病在我國兒童青少年並不少見，尤為擔憂的是，兒童青少年2型糖尿病往往會造成比成年人糖尿病更為嚴重的危害，如果病情控制不及時而出現並發症，則後果較為嚴重。因此，臨床醫生應給予患者積極的治療和全面的管理。另外，糖尿病也可以說是身心疾病，因此在實踐中，還需盡量給予患者以人文關懷，讓他們更為輕松地應對疾病帶來的雙重壓力。