糖尿病新藥先鋒（GLP-1）：基於腸促胰素的治療

　　近年來,隨著人們對糖尿病及其並發症發病機制研究與認識的深入,許多治療糖尿病的新型藥物問世,但當我們面對糖尿病這個殺手時,還是稍顯力不從心。我們還能研制出“新型武器”來與之抗衡嗎?2008年9月7-11日,第44屆歐洲糖尿病研究學會(EASD)年會在意大利古都羅馬召開,各國的知名專家和參會代表紛紛雲集於此,共同探討糖尿病的發病機制,總結新的降糖方案,並展望新靶點降糖藥物的治療前景。

  　　在會上,英國伯明翰大學的巴尼特(Barnett)教授及意大利比薩大學的馬爾凱蒂(Marchetti)教授回顧了2型糖尿病的兩大主要致病機制——β細胞功能缺陷與胰島素抵抗,並介紹了針對上述致病機制降糖藥物的發展史,引起了參會者的熱烈討論。在眾多降糖藥物中,大家對一類改善β細胞功能的抗糖尿病新藥——胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物的治療前景表現出高度的認同,現撷取討論的部分精彩內容與讀者共享。     　　GLP-1是何種物質?如何被發現的?   　　早在上世紀60年代,麥金太爾(McIntyre)和埃爾裡克(Elrick)等人就發現,口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高於靜脈注射,這種額外的效應被稱為“腸促胰素效應”(見上圖),而珀利(Perley)等人進一步研究證實,這種“腸促胰素效應”所產生的胰島素占進食後胰島素總量的50%以上。1986年,瑙克(Nauck)等人發現,2型糖尿病患者腸促胰素作用減退,這提示,腸促胰素系統異常可能是2型糖尿病的發病機制之一。   　　隨著細胞和分子生物學的發展,腸促胰素這層神秘的面紗被慢慢揭開,研究證實,腸促胰素是人體內一種腸源性激素,在進食後,該類激素可促進胰島素分泌,發揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用。腸促胰素主要由GLP-1和糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)組成,其中GLP-1在2型糖尿病的發生發展中起著更為重要的作用。   　　GLP-1由胰高血糖素原基因表達,在胰島α細胞中,胰高血糖素原基因的主要表達產物是胰高血糖素,而在腸黏膜的L細胞中,前激素轉換酶(PC1)將胰高血糖素原剪切為其羧基端的肽鏈序列,即GLP-1。GLP-1有2種生物活性形式,分別為GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺,這兩者僅有一個氨基酸序列不同,GLP-1約80%的循環活性來自GLP-1(7-36)酰胺[1,2]。   　　GLP-1生物學特性如何?怎樣發揮降糖效應?   　　研究已證實,腸促胰素以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島β細胞分泌胰島素,並減少胰島α細胞分泌胰高血糖素(glucagon),從而降低血糖。正常人在進餐後,腸促胰素開始分泌,進而促進胰島素分泌,以減少餐後血糖的波動。但對於2型糖尿病患者,其“腸促胰素效應”受損,主要表現為進餐後GLP-1濃度升高幅度較正常人有所減小,但其促進胰島素分泌以及降血糖的作用並無明顯受損,因此GLP-1及其類似物可以作為2型糖尿病治療的一個重要靶點[3,4]。GLP-1主要通過以下幾方面發揮降糖作用。   　　GLP-1具有保護β細胞的作用GLP-1可作用於胰島β細胞,促進胰島素基因的轉錄、胰島素的合成和分泌[1],並可刺激胰島β細胞的增殖和分化,抑制胰島β細胞凋亡,增加胰島β細胞數量[2-5]。此外,GLP-1還可作用於胰島α細胞,強烈地抑制胰高血糖素的釋放,並作用於胰島δ細胞,促進生長抑素的分泌,生長抑素又可作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌。   　　研究證明,GLP-1可通過多種機制明顯地改善2型糖尿病動物模型或患者的血糖情況,其中促進胰島β細胞的再生和修復,增加胰島β細胞數量的作用尤為顯著,這為2型糖尿病的治療提供了一個非常好的前景。   　　GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用作為一種腸源性激素,GLP-1是在營養物質特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血的,其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性,Nauck等[6]對10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者進行了研究,並在空腹狀態下分別給予患者GLP-1或安慰劑,結果顯示,患者在輸注GLP-1後,其胰島素和C肽水平顯著增加,胰高血糖素水平顯著降低,空腹血糖水平在4小時後變為正常。在血糖水平正常後,雖然仍持續輸注GLP-1,患者的胰島素水平卻不會再升高,血糖水平也維持穩定,不再進一步下降。這說明GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用,即只有在血糖水平升高的情況下,GLP-1才發揮降糖作用,而在血糖水平正常時,則不會使其進一步降低。GLP-1的這種葡萄糖濃度依賴性降糖特性是其臨床應用安全性的基礎與保障,從而免除了人們對現有糖尿病治療藥物及方案可能造成患者嚴重低血糖的擔心。   　　GLP-1具有減輕體重的功效燦德爾(Zander)等[7]研究顯示,在接受GLP-1治療6周後,參與研究的20例2型糖尿病患者的體重平均減輕了1.9kg。研究者認為,GLP-1是通過多種途徑產生降低體重的作用,包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌,抑制食欲及攝食,延緩胃內容物排空。此外,GLP-1還可作用於中樞神經系統(特別是下丘腦),從而使人體產生飽脹感和食欲下降。   　　除此之外,GLP-1還具有許多其他生物學特性及功能,例如,GLP-1可能發揮降脂、降壓作用,從而對心血管系統產生保護作用;它還可通過作用於中樞增強學習和記憶功能,保護神經。   　　GLP-1面臨什麼問題?未來發展方向如何?   　　然而,要將GLP-1應用於臨床也面臨著問題,那就是人體自身產生的GLP-1極易被體內的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解,其血漿半衰期不足2分鐘,必須持續靜脈滴注或持續皮下注射才能產生療效,這大大限制了GLP-1的臨床應用。   　　為解決這一難題,學者們已經提出兩種方案,一是開發GLP-1類似物,讓其既保有GLP-1的功效,又能抵抗降解;二是開發DPP-Ⅳ抑制劑,使體內自身分泌的GLP-1不被降解。目前,這兩方面研究都已經取得了一定的進展。相信隨著人們對GLP-1信號系統研究的深入,會發現更多新的作用靶點,從而開發出更多治療糖尿病的新型藥物,以造福糖尿病患者。