糖尿病、高血壓與微量白蛋白尿

　　有許多危險因素可預示和/或加重糖尿病腎髒損害,其中最重要的是血壓水平,即使是根據WHO或JNC定義的正常范圍血壓也與糖尿病腎病進程密切相關。

  　　在本屆IDF大會上,賽諾菲公司組織召開了糖尿病腎病預防與治療專題衛星會:“治療措施能夠降低糖尿病合並高血壓患者的危險嗎?”糖尿病學界著名專家包括丹麥Steno糖尿病中心的Hans-HenrikParving博士、美國芝加哥的dmundJ.Lewis博士、美國紐約洲立大學的JamesR.Sowers博士以及美國范德比爾特大學醫學院的JuliaB.Lewis博士分別就糖尿病合並高血壓患者的心血管、腎髒並發症危險性及其預防、治療進行了精彩演講。本文是對其演講內容的整理和綜述。     　　糖尿病腎病是糖尿病患者的主要慢性並發症之一,也是終末期腎病的主要原因。據文獻報道,病程超過25年的1型及2型糖尿病患者中糖尿病腎病的累計發病率高達25～40,糖尿病腎病已成為歐美國家終末期腎病的最主要病因(25～44)。微量白蛋白尿(即尿白蛋白排洩率20ug～200ug/min或24小時尿白蛋白總量30mg～300mg)是糖尿病腎病的最早期臨床表現,也是隱性糖尿病腎病的重要診斷標准,它不僅與糖尿病腎病、增殖性視網膜病變以及高血壓密切相關,糖尿病出現微量白蛋白尿如不加以控制,5-10年內將有50患者進展為臨床腎病;同時也是糖尿病以及非糖尿病人群中獨立的心血管疾病危險因素,提示早期血管通透性異常以及動脈粥樣硬化的存在(圖1)。最近在亞洲進行了2型糖尿病合並高血壓病人群微量白蛋白尿發病率調查(MAPS),中國區42個中心篩選患者2466例,其中微量白蛋白尿發病率高達43,應當引起醫療界警惕。在所有2型糖尿病患者中早期篩查、診斷並積極干預微量白蛋白尿至關重要。美國糖尿病協會(ADA)推薦對新診斷糖尿病患者應當即篩查微量白蛋白尿,此後每年篩查一次。   　　已發現,有許多危險因素可預示和/或加重糖尿病腎髒損害,其中最重要的是血壓水平,即使是根據WHO或JNC定義的正常范圍血壓也與糖尿病腎病進程密切相關。目前認為,糖尿病是冠心病的等危症,高血壓的並存進一步加重冠心病、終末期腎病、卒中以及外周血管疾病的危險性。高血壓患病率在糖尿病患者中正逐年增加,特別是在2型糖尿病患者中。WHO曾報告,糖尿病患者中高血壓患病率約為20～40,是非糖尿病患者的1.5～2倍,(另有人估計糖尿病人群中高血壓患病率達60-65),在中國糖尿病合並高血壓的患病率約為50。因此對糖尿病合並高血壓患者進行降壓治療刻不容緩。   　　此外,有證據表明腎素-血管緊張素系統(RAS)通過其血流動力學作用以及非血流動力學作用極大影響了糖尿病腎病的發生、發展,阻斷腎素-血管緊張素系統在1型糖尿病合並微量白蛋白尿患者中可減緩糖尿病腎病的發展,但在2型糖尿病合並高血壓患者中缺乏類似證據。已有9項隨機雙盲臨床研究比較了ACEI以及非ACEI類降壓藥對2型糖尿病合並高血壓病以及微量白蛋白尿(隱性糖尿病腎病)患者的影響,但對於ACEI是否存在特殊的腎髒保護作用,上述研究證據互相矛盾。在此基礎上進行了一項多中心隨機雙盲臨床試驗以評價在2型糖尿病合並高血壓病以及持續微量白蛋白尿患者中血管緊張素受體拮抗劑(AI-IRA)伊貝沙坦對糖尿病腎病的延緩或預防作用,即PRIME試驗,包括IRMA2以及IDNT兩部分研究。IRMA2試驗入選590例糖尿病高血壓合並持續微量白蛋白尿但腎功能正常患者,隨機分入伊貝沙坦150mg組(n=195)、伊貝沙坦300mg組(n=194)以及常規治療組(對照組,n=201),隨訪2年。結果表明,伊貝沙坦可直接降低微量白蛋白尿進展為臨床顯性糖尿病腎病的發生率,且該作用呈劑量-效應關系。伊貝沙坦300mg可使微量白蛋白尿進展為臨床顯性糖尿病腎病的危險性降低70(P<0.001),該組中白蛋白排洩率轉為正常的也更多(34/194對21/201,P=0.006)(圖2)。隨訪過程中,三組平均血壓基本接近,表明伊貝沙坦治療帶來的益處是獨立於降壓治療之外的。IDNT試驗入選1715例高血壓、2型糖尿病伴發糖尿病腎病(臨床顯性蛋白尿>900mg/d)患者,隨機分入伊貝沙坦300mg組、氨氯地平10mg組以及常規降壓治療組(安慰劑組),各組均可選用除鈣離子拮抗劑、AIIRA以及ACEI類以外的降壓藥以使血壓控制<130/85mmHg,平均隨訪2.6年。結果表明,與氨氯地平組相比,伊貝沙坦300mg可使主要終點事件(進展為終末期腎病,基線血清肌酐濃度增倍或死亡)發生率降低23(P=0.006),較常規治療組降低20(P=0.02)。此外伊貝沙坦組蛋白尿水平平均降低33,而氨氯地平組僅降低6,常規降壓治療組下降10,伊貝沙坦組充血性心力衰竭的發生率也顯著低於另外兩組。因此伊貝沙坦可顯著降低2型糖尿病患者進展為終末期腎病的危險性,並降低總死亡率,該作用同樣獨立於降壓治療之外。2個試驗中,伊貝沙坦治療組觀察到的嚴重不良事件發生率均低於對照組,表明伊貝沙坦服用安全,耐受性良好(圖3、4)。由此可見,AIIRA對2型糖尿病合並高血壓的患者具有顯著的獨立於降壓作用之外的腎髒保護作用,無論是在早期腎病還是終末期腎病,這與其作用機制相關。血管緊張素通過受體1(AT1,主要分布於心髒、腦、血管、腎髒等處)發揮病理作用,促使心肌肥大,刺激血管平滑肌增殖,增加過氧化物形成等。AIIRA特異性拮抗AT1,比A-CEI對RAS的阻斷作用更為直接和完全,從而提供更完善的保護作用。而且,在受體水平阻斷血管緊張素的作用,不影響血管緊張素Ⅱ的產生和緩激肽的代謝,使其耐受性良好,且很少發生咳嗽、低血壓等相關副作用。