胰島素除了降糖還能干嗎?

　　胰島素作為降低血糖、促進合成代謝的主要激素，被廣泛用於治療各型糖尿病及其並發症。而近年來的研究發現，除降糖以外，胰島素亦可通過其調節代謝、抗凋亡、抗炎等作用來降低血脂，改善胰島β細胞功能，保護血管平滑肌細胞、心肌細胞以及肝細胞，緩解胰島素抵抗和血液高凝狀態，抑制動脈粥樣硬化的形成。這些作用的發現為糖尿病患者及早或長期使用胰島素提供了更為可靠的依據。

　　今年的糖尿病治療市場，當是胰島素最激烈的爭奪戰場，除了原先禮來等著名國外制藥公司將繼續大力推廣這類產品外，法國賽諾飛－安萬特公司不僅會全力打造基礎胰島素品牌，還會引進超短效胰島素類似物－谷賴胰島素，德國拜爾藥業也將涉足胰島素領域……

　　胰島素作為降低血糖、促進合成代謝的主要激素，被廣泛用於治療各型糖尿病及其並發症。而近年來的研究發現，除降糖以外，胰島素亦可通過其調節代謝、抗凋亡、抗炎等作用來降低血脂，改善胰島β細胞功能，保護血管平滑肌細胞、心肌細胞以及肝細胞，緩解胰島素抵抗和血液高凝狀態，抑制動脈粥樣硬化的形成。這些作用的發現為糖尿病患者及早或長期使用胰島素提供了更為可靠的依據。

　　本文是江蘇省中西醫結合醫院內分泌科王昆醫生幾年前書寫的一篇的綜述性文章，他從胰島素的代謝性作用、抗細胞凋亡作用和抗炎效應等幾方面對胰島素降糖以外的作用給予了深刻的描述，至今仍是一篇上乘的作品。

　　1、胰島素的調脂作用

　　胰島素作為調節代謝的主要激素，具有加速糖原生成、抑制脂肪酶活性、促進肝髒脂肪酸及蛋白合成等作用。

　　除高糖血症之外，糖尿病患者亦存在血清甘油三酯、膽固醇、游離脂肪酸升高等脂代謝紊亂。多項臨床研究表明，短期胰島素治療可有效控制高脂血症。Najjar等認為，長期高胰島素血症可促進脂肪酸合成酶（FAS）mRNA轉錄，導致游離脂肪酸（FFA）的合成增加；而短期胰島素治療能夠通過誘導癌胚抗原相關性粘附分子—1（CEACAM-1）磷酸化，抑制FAS活性，緩解高FFA血症。Zhang等也發現，長期高胰島素血症將通過上調脂肪細胞環磷酸腺苷（c-AMP）合成，刺激脂解反應。而短期胰島素治療可阻斷脂肪細胞β腎上腺能受體，激活磷酸二脂酶活性，抑制脂肪酶及脂肪小體包被蛋白磷酸化，從而削弱解脂反應，降低FFA合成。

　　2、胰島素的抗凋亡作用

　　晚近的研究表明，胰島素可作為一種細胞調節因子抑制多種細胞的凋亡過程。而Caspase3是此過程中的關鍵酶，一旦被激活將導致細胞不可逆性凋亡，Bcl-2、Bad、Fas等可通過激活或抑制Caspase3活性來發揮凋亡調節作用。胰島素正是作用於上述Caspase3、Bcl-2及Bad等凋亡調節因子而抑制細胞凋亡的。

　　2.1胰島素對β細胞的保護作用

　　國內翁建平教授等通過早期短時使用胰島素泵治療，發現強化血糖控制可以有效改善胰島細胞功能，而胰島素治療更有利於胰島細胞功能的恢復。

　　Paul等報道，2型糖尿病患者長期處於氧化應激反應狀態，後者所致細胞凋亡是導致β細胞功能衰竭的主要原因。而高糖及高脂環境刺激β細胞內活性氧（ROS）水平升高，形成的所謂糖毒性及脂毒性在上述過程中起著關鍵作用。Hertzel等認為，早期胰島素治療可通過改善胰島素抵抗、減少肝糖輸出、降低血脂，來抑制糖毒性及脂毒性對β細胞的損害；但胰島素對β細胞的直接保護作用仍不明確。

　　Maeda等新近研究提示，胰島素可由磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-kinase）途徑，激活Akt（絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶），誘導促凋亡基因Bad磷酸化失活，抑制β細胞凋亡，減少氧化應激對β細胞的損害。而Rakatzi等又發現，超短效胰島素類似物Glulisine（InsulinGlulisine,IG）可通過促使胰島素受體底物（IRS-2）磷酸化激活，降低Caspase3水平、減少β細胞核小體釋放，進一步抑制β細胞凋亡，維持β細胞的分泌功能。

　　2.2胰島素對心肌細胞的保護作用

　　Ryuichi等研究發現，原發性心肌病、心肌梗塞患者在心肌萎縮及血液再灌注的同時，可出現部分心肌細胞凋亡，後者將導致心力衰竭，而氧化應激反應是心肌細胞凋亡主要原因。進一步研究提示，胰島素亦可通過PI3-kinase/Akt途徑抑制心肌細胞的凋亡過程，由此起到心肌保護作用。

　　2.3胰島素對血管平滑肌細胞的保護作用

　　Nakazawa等報道，糖尿病狀態下，由於胰島素的活性減退將導致血管平滑肌細胞凋亡增加，促進不穩定性粥樣斑塊的形成。而生理劑量的胰島素可通過激活PI3-kinase途徑，上調凋亡抑制基因Bcl-2表達，抑制Caspase3活性，發揮抗血管平滑肌細胞凋亡作用。提示胰島素治療有助於保護血管平滑肌細胞，降低心血管疾病的發病風險。

　　2.4胰島素對肝細胞的保護作用

　　Jeschke等報道，胰島素治療可降低急症患者多髒器衰竭的發生率。其中，對肝細胞的保護作用至關重要，胰島素可有效減少受損肝細胞ALT、AST的溢出，增加肝白蛋白的合成；同時降低Caspase3濃度，促進Bcl-2的表達，提示胰島素對肝髒的保護是通過抑制肝細胞凋亡而實現的。