胰島素分泌不足的原因

　　胰島素分泌不足有下列因素：

　　(一)遺傳因素　不少病人有陽性家族史，我院922例中占8.7%，國外報道約25%～50%。遺傳因素不論Ⅰ型或Ⅱ型均較肯定。據近代孿生兒研究，Ⅰ型中共顯性為50%，其余為環境因素;Ⅱ型中共顯性更高達90%以上。從人類染色體研究中已知Ⅰ型病者第六對染色體短臂上白細胞配伍定型(HLA)等位點上出現頻率增減，提示遺傳屬易感性傾向而非疾病本身。且隨人種與民族而異。大量HLA研究總結認為HLA D及DR抗原與Ⅰ型的關聯最為重要，尤其是DW3-DR3和DW4-DR4易患Ⅰ型糖尿病。最後又發現DQβ鏈變異體，與Ⅰ型糖尿病的關系較DR4更密切。DQβ57非天門冬氨酸和DQα52精氨酸可明顯增加Ⅰ型糖尿病的易感性，但其影響遠不如白種人顯著。Ⅱ型患者則HLA無特殊標志。

　　(二)自身免疫　與Ⅰ型患者關系密切。胰小島的自身免疫反應主要可能通過分子模擬(Mimicry)過程所致。如某抗原的化學和構成型與β細胞酷似，則該抗原產生的抗體也將針對β細胞發動免疫攻擊。抗原可以是病毒，也可以是病毒以外的。至於病毒感染後，β細胞嚴重破壞而發生糖尿病的學說，由於在流行方式和病毒血清學研究中尚存在不一致的結果以及從發現胰島細胞損害至出現症狀之間當有一個漫長的潛伏期等事實，均表明尚需重新估價。

　　具有Ⅰ型糖尿病易感基因個體，如接觸與β細胞組成酷似的外來抗原(攣生抗原)，吞噬細胞即聯合Ⅱ類MHC緊密地與之結合，在白介素Ⅰ和Ⅱ的配合下，經輔助T細胞識別後，即對該抗原發動強烈而持久的免疫反應，產生針對該原的特異抗體和免疫活性細胞。由於β細胞酷似外來抗原，因而也受到抗體的攻擊。針對外來抗原的抗體與β細胞結合後，吸引吞噬細胞，補體和自然殺傷細胞，吞噬細胞將自身抗原有關信息傳遞給輔助T細胞，後者進一步擴大針對自身抗原的免疫反應。

　　Ⅰ型糖尿病患者細胞和體液免疫的證據有：①病者可伴有多種其他免疫性病，如Graves病、橋本氏甲狀腺炎、惡性貧血、原發性慢性腎上腺皮質機能減退症等;②可伴有髒器特異性抗體，包括甲狀腺、胃壁細胞及抗腎上腺抗體等;③起病較急而於6個月內死亡者有胰小島炎;其中有T淋巴細胞、NK細胞和K細胞浸潤;④白細胞移動抑制試驗陽性;⑤胰島細胞抗體(ICA)免疫熒光測定陽性，在Ⅰ型病例發病1～2年內可高達85%(正常人陽性率僅0.5%～1.7%)，後漸下降;後又發現胰島細胞表面抗體(ICsA)、補體結合胰島細胞抗體(CF ICA)、細胞毒性胰島細胞抗體(Cytotoxic-ICA)、64K和38K免疫沉澱抗體等。其中ICsA、CF ICA和免疫沉澱抗體選擇性作用於β細胞。⑥近年發現Ⅰ型患者中針對胰小島細胞抗原的抗體，經鑒定系谷氨酸脫羧酸(GAD)，在近期發病的Ⅰ型患者中陽性率為69%，在發病3～42年的患者中仍有59%陽性率，遠較病程>3年以上的Ⅰ型患者，ICA的陽性率為高;⑦抑制性T淋巴細胞數及功能降低，K細胞數及活性增高。Ⅰ型患者發病機理見下圖。

　　胰島素依賴型糖尿病發病機理

　　(三)胰島素拮抗激素　據Unger等強調指出，糖尿病中高血糖發病機理不僅由於胰島素相對和絕對不足，而同時必須有胰升血糖素的相對或絕對的過多。正常人血糖過高時胰升血糖素受抑制，但糖尿病者則不受抑制，尤其在酮症酸中毒時，經胰島素治療後方可恢復。未妥善控制的糖尿病中也往往升高。因此，熤中升胰高血糖素血症系一事實，為引起血糖過高的一個組成部分，這是Unger等所提出的二元論學說，即在糖尿病的發病機理中不僅胰島素相對和絕對不足，而尚同時伴有胰升血糖素的相對或絕對的過高，但確切原因未明。

　　胰島D(δ)細胞分泌的生長抑素(GHRIH，SS)對胰島B(β)細胞分泌胰島素與A(α)細胞分泌胰高血糖素均有抑制作用，且以抑制胰高血糖素占優勢，故可防治IDDM中撤除胰島素後引起的糖尿病酮症酸中毒。據Unger及Orci推測認為在正常人中此三種細胞分泌三種激素呈旁分泌作用而相互調節，使血糖維持於正常范圍內。當B或D細胞功能低下而分泌不足時均可促使胰升血糖素過多而導致高血糖與糖尿病(三元論學說);但Felig等認為在糖尿病發病機理中仍以胰島素相對或絕對不足為主要病理生理基礎，胰升血糖素的作用僅可加強高血糖或為從屬的次要因素。

　　(四)Ⅱ型糖尿病機理　Ⅱ型患者的發病機理與Ⅰ型不同，並非因自身免疫β細胞破壞所致，主要在基因缺陷基礎上存在胰島素抵抗和胰島素分泌障礙二個環節。多數學者認為胰島素抵抗系原發異常，但很可能是二者均需存在，只是表現先後，輕重不一而已。可以分為三期：第一期，有胰島素抵抗和高胰島素血症，血漿葡萄糖得以維持正常;第二期，胰島素抵抗加重，雖有高胰島素血症，但胰島素愈高，受體愈不敏感，形成惡性特 ，雖有高胰島素血症，仍出現餐後高血糖症;第三期，胰島素抵抗仍存在，但胰島素分泌降低，導致空腹高血糖症。胰小島分泌功能可因持久的高血糖毒性作用而進一步惡化。在Ⅱ型患者的胰腺中發現有澱粉樣物質沉積，此系37氨基酸多肽稱胰澱素(amylin)。正常時胰澱素與胰島素共同貯存在分泌顆粒中，在胰島素促分泌劑的刺激下與胰島素同時分泌。在動物實驗中，胰澱素可導致胰島素抵抗。在小島中胰澱素的積累可能與Ⅱ型患者在晚期時胰島素分泌衰竭有關。

　　Ⅱ型或NIDDM患者可以通過以下三水平表現其胰島素抵抗性。

　　1.胰島素受體前水平　1979年Tager等發現突變胰島素(mutant insulin)引起的糖尿病，於B蓮上第25個氨基酸(苯丙氨酸)為亮氨酸所替代而失效，後又發現B鏈上第24個氨基酸(苯丙氨酸)亦為絲氨酸所替代、A鏈上第3個氨基酸(缬氨酸)為亮氨酸所替代而失效，均引起糖尿病，提示生物合成中胰島素基因突變而形成結構異常和生物活性降低的胰島素導致糖尿病。相似情況由於連接肽上第65個氨基酸(精氨酸)為組氨酸所置換，也有由於連接肽酶可能有缺陷不能使胰島素原(proinsulin)分解去C肽而形成胰島素，以致血循環中胰島素原過多而胰島素不足，導致糖尿病。但此種異常胰島素引起的糖尿病在病因中僅占極少數。

　　2.胰島素受體水平　胰島素受體是一跨膜的大分子糖蛋白，由兩個α亞基和兩個β亞基組成。定位於19號染色體短壁上的胰島素受體基因編碼，含有22個外顯子和21個內顯子。

　　胰島素與細胞α亞基特異性結合後發生構型改變，導致插於細胞內β亞基的酷氨酸激酶活化，這是胰島素發揮其作用的細胞內修飾的第一步。胰島素受體基因突變可通過多種方式影響受體的功能：受體生物合成率降低;受體插入細胞膜過程異常;受體與胰島素的親和力下降;酪氨酸激酶活性降低;受體降解加速。現已有30種以上胰島素受體基因點狀突變或片段缺失與嚴重的胰島素抵抗有關。臨床上也已發現多個綜合征與胰島素受體基因突變有關，如妖精症，脂肪萎縮性糖尿病等。

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