糖尿病的胰島素治療發展進程

 　　在2型糖尿病呈暴發性增長態勢的今天，面對這樣一個集流行廣、增長速度快、治療較困難、血糖控制達標率低（僅9.7%~26.8%）等諸多“惡習”於一身的頑敵，中國學者從未懈怠，而是通過艱苦努力拿出了原創性成果，成功更新了全球糖尿病治療的觀點與指南，在國際糖尿病領域發出了來自東方的強音。

  　　胰島素治療
　　前移至初診階段   　　胰島素是治療2型糖尿病的主要藥物，在傳統上往往是治療中最後的選擇。在初診2型糖尿病患者身上直接應用這一“終極武器”看似是天方夜譚——糖尿病的病程常常遷延幾十年，如果一開始就打出這張最後的王牌，那以後還能用什麼？會不會造成不良反應？對胰島功能保護是福是禍？這一連串的問號阻礙了很多學者深入探索的腳步，卻沒有動搖我們拉直問號的決心。   　　基於對2型糖尿病病理生理機制認識的深入研究，在國家和省部級多項資助以及中山大學領導的支持下，由筆者牽頭與同道組成項目組發揚團隊精神，大膽設問，小心求證，在國內外首次明確了初診2型糖尿病患者使用胰島素治療，可改善其胰島分泌功能。研究發現，胰島分泌功能下降是2型糖尿病發生發展的主要病理生理機制之一，對初診2型糖尿病患者采用胰島素短期強化治療可使患者胰島分泌功能恢復，從而有利於糖尿病患者病情的緩解。   　　項目組在發現胰島分泌功能改善的基礎上，緊接著進行了國內外最大樣本量的前瞻性隨訪研究，文章發表在國際該領域最具學術影響的《糖尿病治療》雜志上。首次在中國人群中發現了初診2型糖尿病患者接受短期胰島素治療後確實可以獲得病情緩解：應用這一新策略的患者兩年內無需藥物治療的血糖達標率分別為72.6%（3月）、67.0%（半年）、47.1%（1年）、42.3%（2年），胰島素抵抗和胰島分泌功能得到改善，且臨床緩解與患者胰島分泌改善相關。   　　起效機制
　　喚醒沉睡的β細胞   　　借助上述研究，我們在國際上率先闡明了其病理生理機制，證實了胰島β細胞功能恢復可以緩解糖尿病患者的病情，逆轉其病程。胰島β細胞在高血糖和各種有害因素的壓力下，並不像以前人們認為的已經“死亡”，而只是“休眠”。因此，盡早使用胰島素進行強化治療完全有可能“激活”被抑制的β細胞功能，這一觀點大大更新了學術界對糖尿病的認識。   　　這項研究是2型糖尿病胰島素早期治療領域最重要的三項研究之一，但在研究設計、樣本例數、隨訪時間、機制探索上均較美國和加拿大的另外兩項研究勝出一籌。國外著名學者評述其成果時表示，早期強化胰島素治療是糖尿病病情緩解最關鍵的一步，相關研究成為2006年全球糖尿病學界的最大熱點之一。     　　臨床療效
　　可誘導長期血糖控制   　　初戰告捷，但還不能高奏凱歌。盡管已證實了胰島素早期使用的益處及其臨床病理生理機制，但如何完善治療方案依然重任在肩：早期胰島素治療能否優於傳統口服藥物？怎樣的臨床方案更安全有效？對胰島功能究竟影響幾何？新的一連串問號再次激發起我們團隊的斗志。項目組隨即啟動了由9家單位參與的隨機、對照、多中心、大樣本的干預研究，在國內外首次直接比較了初診2型糖尿病患者使用強化胰島素治療與口服降糖藥的不同效果和對胰島功能的影響。   　　結果發現，不同治療方式均可使血糖在短期內得到明顯下降，而強化胰島素治療在誘導長期血糖控制及維持胰島功能上具有獨特的優勢，證實新治療策略對糖尿病的病程逆轉和病情控制可發揮重要作用。由此，項目組在國內外首次提出，臨床上對空腹血糖超過11.1mmol/L的初診2型糖尿病患者首先應用2～5周的胰島素強化治療。這一打上中國烙印的研究成果發表在2008年的《柳葉刀》雜志上，不僅專門配發了編者按，還邀請國際著名學者撰寫述評，認為該研究“通過隨機平行組對照試驗研究，擴展了β細胞功能可逆性的概念”。這些美妙的“音符”與同期刊載的“中國大慶研究”後續成果報道交相輝映，奏響了來自東方的強音。   　　作為國內外第一個關於早期胰島素治療療效優於口服降血糖藥物的科學發現和循證證據，它直接推動建立了初診2型糖尿病新的胰島素治療方案，國內外權威學術機構包括ADA、EASD和中華醫學會糖尿病學分會指南均引用該結果作為指南制定的依據，成為國際上制定初診2型糖尿病患者合理起始治療新方案的循證源泉。   　　這項被國際學界認為是“建立了一個改變2型糖尿病治療實踐理念”的成果，對提高我國2型糖尿病治療達標率也起到了積極作用，完成了轉化醫學的精彩循環。如項目組主持的江蘇省2966例2型糖尿病血糖控制達標率調查表明，血糖平均達標率已達到40%，較既往達標率停滯在25％左右已有明顯提高，提示我國糖尿病治療現狀在多方的努力下正在逐步改善。   　　系列成果
　　指引未來科研方向   　　知其然，還要知其所以然。在臨床取得一系列成果的同時，我們團隊也一直在探究新治療方案中胰島素作用的相關分子機制，以更好地明晰糖尿病發病、進展、治療的關鍵問題，並相繼獲得了一系列基礎研究方面的突破：發現胰島素對糖尿病動物模型的降糖作用；闡明了炎症因子調節肝髒糖脂代謝關鍵基因的機制；明確了糾正脂代謝紊亂在早期使用胰島素促進病情緩解中的重要作用，新發現3個導致家族性高甘油三酯血症的脂蛋白基因突變位點。這些在團隊協作基礎上獲得的突破，對於探索更好、更新、更實用的糖尿病干預措施有著重要意義，也昭示了下一步前行的方向。