胃腸減重手術治療2型糖尿病的前景和爭議

【提要】肥胖是2型糖尿病（T2DM）的一個主要的獨立危險因素，隨著肥胖人群的增加，T2DM的發病率也隨之增加。肥胖的T2DM除了內科治療之外，胃腸減重的外科手術治療也取得了良好的效果，外科手術治療改善T2DM的機制也得到了廣泛的研究，但手術所帶來一些副作用以及手術的適應人群仍是需要關注的問題。

　　【關鍵詞】肥胖症；糖尿病，2型；胃腸外科手術

　　肥胖及其並發症花費了相當數量的醫療資源，盡管肥胖的非外科療法如控制飲食、運動、藥物等能在短期內減少體重的5%～10%，但對於長期減肥效果不理想，因而肥胖症的外科治療越來越占重要的地位。下面從減重手術的分類與療效、手術的機制和手術的爭議等方面對其治療T2DM加以評述。

　　一、手術的分類與療效

　　不同手術方式造成減重的不同原理分為3類：限制攝入、減少吸收和兩者兼有。分別是：（1）限制攝入：可調節胃綁帶術（LAGB）、垂直綁帶式胃減容手術（VBG）、袖狀胃切除術（SG）。（2）限制攝入和減少吸收：胃旁路術（GBP）、改良簡易型胃腸旁路術（MGB）。（3）減少吸收：膽胰曠置術（BPD）與十二指腸轉位術（BPD-DS）。

　　1.LAGB：是所有減重手術中創傷最小的。這種手術不損傷胃腸道的完整性，不改變胃腸道原有生理，完全可逆。術後兩年大約可減少超重部分50%，減少術前BMI 的25%。該手術操作簡便，並發症少，可恢復，我國主要推薦采用這種術式，這也是歐洲常用的手術方法，約占歐洲減重手術的76.9% ，該術式對年輕患者更為合適，在其生長發育和特定生理改變（如妊娠）時，可以進行安全有效的調節。有報道其T2DM的緩解率為47.90%［1］。Dixon等［2］報道60例肥胖新診斷的T2DM患者進行LAGB手術，T2DM的緩解率達73%，而傳統治療組T2DM的緩解率僅為13%；體重減輕的量在手術組和傳統治療組分別為20.7%和1.7%。

　　2.GBP：用切割閉合器沿胃小彎作胃小囊，容量限制在25 ml 左右為最適宜，曠置全部十二指腸及40 cm 以上的近端空腸。因我國人群胃部疾病發生率較高，該手術以後曠置的胃大囊發生病變也會增加；美國較多選擇這種術式，約占80%。該術式療效確切，可以減少60%～70%的過多體重，效果可以維持15年。Nguyen等［3］研究發現肥胖糖尿病患者行GBP術，術後3個月65%的患者可以停用降糖藥，術後12個月81%的患者可以停藥。Adams等［4］研究發現GBP術後肥胖患者的總死亡率下降了40%，肥胖相關的冠心病、糖尿病、癌症的死亡率分別下降了56%、92%、60%。

　　其余術式沒有上述兩種術式運用廣泛，故在此不作詳述。

　　二、緩解T2DM的機制

　　國內外對減重手術緩解T2DM的機制進行了大量的研究認為：首先，手術後體重減輕，目前糖尿病內科治療原則是控制體重可改善糖尿病；有報道顯示術後數天內血糖、血胰島素水平就可恢復正常。Pories等報道608例病態性肥胖GBP的治療結果，術前146例伴T2DM，152例糖耐量異常，術後4月內，在體重下降之前，83%的T2DM，98.17%的糖耐量異常患者不需任何藥物治療和飲食控制，血糖、血胰島素、HbA1c恢復正常。這說明伴肥胖T2DM患者行GBP後，糖尿病的緩解或治愈，並不是源於對肥胖的治療，而是一種原發的、特異的作用。第2種觀點認為GBP治療T2DM的作用與患者術後進食量減少有關，但未確定；原因是限制攝食量作用最強的減肥手術LAGB術後未見血糖水平的明顯改善；動物實驗顯示，采用GK大鼠（T2DM動物模型）實施保留全胃的轉流手術，術後動物攝食量沒有減少，體重反而增加，術後4周FBG水平及糖耐量明顯改善，因此上述研究結果不支持手術後進食減少與GBP的降糖作用相關［5］。所以體重下降、攝食減少不是緩解糖尿病的根本原因。

　　GBP術後食物較早地刺激遠段空腸，胃腸道內分泌激素改變對糖代謝的調節作用是手術治療糖尿病的重要機制之一，即腸道神經內分泌學說。通過腸道-胰島軸和腸道-腦軸，調節胰島內分泌功能。

　　腸道和胰島細胞的關系稱為腸道-胰島軸，首先是Unger and Eisentraut使用，包括後腸道學說和前腸道學說。後腸道學說由Cummings等提出，包括GLP-1、GIP、胰升血糖素、Leptin、PYY、Ghrelin等。T2DM患者腸促胰島素作用降低，雖然血GIP水平正常，但外源性GIP不能增加胰島素分泌，表明存在GIP抵抗。而T2DM患者GLP-1水平一般降低，但與GIP不同的是，對外源性GLP-1有反應。GBP減肥術後餐後GLP-1 水平上升，GLP-1空腹水平無變化；GIP空腹水平無變化，餐後水平低，限制性減肥手術後GLP-1、GIP均無變化［6］。BPD、GBP對胰島素分泌和敏感性改善不同：GBP術後胰島素增加；BPD術後胰島素敏感性增加，分泌減少［7］。GBP術後其他非腸促胰島素腸激素的改變：PYY升高，胰升血糖素、Leptin下降［6］。PYY由遠側小腸的L細胞分泌，對人類減少食物攝入，對嚙齒類動物調節體重作用；Ghrelin主要由胃底和近側小腸分泌，作用於下丘腦調節食欲，Ghrelin和其受體均在胰島細胞有表達，通過旁分泌機制抑制胰島素分泌，促進食欲，抑制能量消耗和脂肪分解；血清ghrelin水平與體重成反比。Leptin由脂肪組織分泌，與食物攝入、長期能量調節相關。與Ghrelin相反，Leptin水平在肥胖人群中普遍增高。目前關於這些激素在術後緩解糖尿病的研究很少且有爭議，需要更精心設計的臨床試驗來證明其是否在減肥術後T2DM的變化中起作用。前腸道學說由Rubino 等提出，胃旁路手術後食物比正常通道更早地到達遠端小腸，通過腸-胰島軸反饋起到控制血糖平衡的作用。手術使食物繞過十二指腸和近側空腸，阻止未知的促進IR的信號。近側小腸在血糖降低上起著重要作用；動物實驗證實繞過一段短距離的近側小腸能直接改善T2DM，且不依賴食物攝入、體重、吸收不良或營養物質直接遞送到後腸道［8］。

　　目前研究認為，腸-腦軸、腸-脂肪組織軸、腸-肝軸、腸-胰腺軸、腸-肌肉軸在減重術後T2DM的緩解中均起重要作用。手術導致腸本身形態和結構的改變，直接或間接地改變了從腸到其他器官的激素和敏感神經元的信號。腦是最重要的激素和神經信號的接受器，最終指導攝取食物的數量與器官功能的改變。攝取食物的數量與組成的改變反過來進一步改變腸的功能及其腸到腦、肝、胰腺、白色脂肪、棕色脂肪和肌肉組織的激素，這些器官功能的改變很大程度上決定了各組織對底物的利用和能量的消耗，並產生其他一系列激素和神經信號到腦、腸和其他組織器官，這些因素共同決定著所有相關器官的自分泌和旁分泌的作用的改變。這是一個復雜的調節狀態，有無數的信號通路導致最終功能的改變，所以腸道結構的改變帶來的外科減重治療對T2DM的有效作用，其具體的機制仍有待進一步研究［9］。

　　三、手術的爭議

　　1.手術適應症：（1）BMI≥35 kg/m2的有或無合並症的T2DM的亞裔人群。（2）BMI 30～35 kg/m2且有T2DM的亞裔人群中，生活方式和藥物治療難以控制血糖或合並症時，尤其具有心血管風險因素時。（3）BMI 28.0～29.9kg/m2的亞裔人群中，如果其合並T2DM，並且有向心性肥胖（WC：女＞85 cm，男＞90 cm,）且至少額外符合2條：高TG、低HDL-C水平、高血壓。（4）對於BMI≥40 kg/m2 或BMI≥35 kg/m2伴有嚴重合並症，且年齡≥15歲、骨骼發育成熟，按Tanner發育分級處於4或5級的青少年，並需患者知情同意。（5）對於BMI 25.0～27.9kg/m2的T2DM患者，應在知情同意情況下，嚴格按研究方案進行。這些手術的性質應該被視為純粹只作為倫理委員會事先批准的試驗研究的一部分，而不應廣泛推廣。（6）年齡＜60歲或身體一般狀況較好，手術風險較低的T2DM患者。

　　關於BMI的合適切點，目前尚存爭議，外科專家認為應該適當放寬，內科專家認為還是應該慎重，最終結果如何有待進一步臨床隨訪觀察。

　　2.手術風險評估：來自美國代謝和減肥外科手術協會認證的272個減肥手術治療中心的數據顯示，GBP後30 d和90 d死亡率分別為0.29%、0.35%。這與來自Buchwald's 荟萃分析的30 d死亡率接近：LAGB為0.1%，GBP為0.5%。與其他一些手術相比，這類手術的死亡率更低［10］。

　　手術的早期並發症：LAGB 17%，其表現有：外科損傷、胃腸瘘、早期梗阻、深靜脈血栓、惡心、嘔吐和術區感染。GBP 20%，其表現有小腸瘘、敗血症、深靜脈血栓/肺栓塞、胃腸道出血、嘔吐、早期梗阻、切口感染和橫紋肌溶解。手術的遠期並發症：LAGB 44%，其表現包括：導管斷裂、束帶移位或滑脫、胃壁糜爛、食道擴張和連接口感染等。GBP 14%，其表現包括：惡心、嘔吐、腹痛、吻合口潰瘍、切口疝、內疝、膽石症和營養缺乏等。手術的營養及代謝相關並發症：嚴重的營養不良、脂肪吸收障礙、維生素B12缺乏、鐵缺乏、葉酸缺乏、硫胺素缺乏、脂溶性維生素缺乏、鈣缺乏、代謝性骨病、膽石症［10］。雖然胃腸減重手術總死亡率低，但是仍具有一定風險、術後存在近期及遠期並發症，所以手術適應症的選擇仍需慎重。

　　四、小結

　　減肥術後腸促胰島素的增加可能和前腸道分離或食物快速進入後腸道，從而促進胰島素分泌，並可能增加胰島素敏感性有關；胃腸旁路術有著另外的機制：繞過上端腸道除外了十二指腸和近側空腸，從而減少的ghrelin和GIP的分泌；繞過遠側小腸，加速營養物質進入遠側回腸，從而增加GLP-1和PYY的分泌。減重手術適用於BMI≥35Kg/m2的成年人，特別是通過生活方式及藥物治療血糖控制不佳的糖尿病患者。但減重手術治療糖尿病的機制及長期療效和安全性問題有待進一步研究來闡明。

　　參考文獻

　　［1］Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis.JAMA ，2004，292: 1724–1737.

　　［2］Dixon JB, O’Brien PE, Playfair J, et al. Adjustable gastric banding and conventional therapy for type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA，2008，299: 316-323.

　　［3］Nguyen NT, Varela JE, Sabio A, et al. Reduction in prescription medication costs after laparoscopic gastric bypass. Am Surg, 2006, 72: 853-856.

　　［4］Adams TD, Gress RE, Smith, et al. Long-term mortality after gastric bypass surge-ry. N Engl J Med, 2007, 357: 753-761.

　　［5］曹怡, 鄒大進. 胃旁路術緩解T2DM的機制. 中國糖尿病雜志, 2009, 17:170-172.

　　［6］Bose M, Oliván B, Teixeira J, et al. Do incretins play a role in the remission of type 2 diabetes after gastric bypass surgery: What are the evidence? Obes Surg. 2009, 19:217-229.

　　［7］Mingrone G. Role of the incretin system in the remission of type 2 diabetes following bariatric surgery. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2008, 18:574-579.

　　［8］Rubino F, Forgione A, Cummings DE, et al. The mechanism of diabetes control after gastrointestinal bypass surgery reveals a role of the proximal small intestine in the pathophysiology of type 2 diabetes. Ann Surg. 2006, 244:741-749.

　　［9］Berthoud HR, Shin AC, Zheng H, et al. Obesity surgery and gut–brain communication.Physiol Behav. 2011,105:106-119.

　　［10］李玲, 鄒大進, 鄭成竹. 減肥手術治療T2DM面臨的風險和對策. 中國糖尿病雜志, 2009, 17:163-165.