2型糖尿病治療的新動向——高質量控制血糖的六大要點

　 我國是糖尿病大國，目前有2型糖尿病患者3000多萬人，其中治療理想的僅占25.9％。大部分患者血糖控制不理想，究其原因，主要是不規范的治療、糖尿病知識知曉率缺乏及未系統監測，其次是未控制飲食和未合理運動，也有一部分患者由於沒有同時治療並發症，醫生選藥不當或經濟狀況差導致血糖不達標。
　　面對這樣的情況 高質量降糖的要求就應運而生了 這6大要點是平穩（Smooth） 早期（Early） 長期（Long－term） 有效（Effective） 聯合（Combination）與降低總危險（Total Risk Reduction）、簡稱“SELECT”高質量降糖6大要點。

       1、平穩控制血糖——降低高血脂，避免低血糖，減輕血糖波動
　　糖化血紅蛋白（HbA1c）水平相似的糖尿病患者，其血糖波動的幅度可能相差甚遠，並發症發生的風險也不相同，血糖波動幅度增大是糖代謝紊亂加重的征象。HbA1，是反映平均血糖水平的良好指標，卻不能反映血糖波動的大小。格列吡嗪控釋片（商品名：瑞易寧）是一種長效的口服格列吡嗪，一日l次口服能平穩降低空腹和餐後血糖，HbA1，下降l．8％，血糖波動較少，符合平穩降糖的要求。
　　低血糖是臨床上血糖控制難以達標的重要障礙。Cryer等提出，一次嚴重的醫源性低血糖或由此誘發的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。低血糖增加心血管事件發生的風險，在Abraira C等進行的退伍軍人糖尿病試驗（VADT）證實，胰島素強化治療組比標准治療組嚴重低血糖發生率增加了117％，心血管事件增加4倍。在ACCORD研究中，經歷過低血糖事件的患者總死亡率為3．3％，未發生過低血糖的患者只為l．2％。不論在標准治療組，還是強化治療組，經歷過低血糖事件的患者死亡率明顯高於血糖平穩的患者。而在所有經歷過嚴重低血糖的患者中，強化治療組的死亡率更高，而且主要是猝死增加。格列吡嗪控釋片由於采用了控釋技術，釋放格列吡嗪較均勻，避免了普通片對胰島的過度刺激，低血糖發生率很低，空腹胰島素水平在血糖控制相同的情況下比其他促胰島素分泌劑要低。在禁食及運動情況下服用格列吡嗪控釋片也不增加低血糖的風險。
　　隨著對糖尿病認識的深人，最佳的血糖控制不僅要HbA1，達標，而且還要減輕糖尿病患者的血糖波動。這就要求在治療藥物的選擇上要兼顧降低高血糖和減少低血糖發生的風險，將糖尿病患者血糖波動降到最低，而格列吡嗪控釋片在這方面具有優勢。

        2、早期控制血糖——消除胰島素毒性，減少微血管並發症
　　UKPDS研究證實，2型糖尿病患者的強化治療發生微血管並發症的風險明顯小於常規治療組的患者。而後對強化治療組的2型糖尿病患者進行lO年隨訪，從1997年至2007年，將患者分為3組，2118例磺脲類藥物或胰島素治療組，880例常規治療組和279例二甲雙胍治療組，在十年後總死亡率為44％，失訪率為3．5％。結果證實盡管組間FIbA1的差異在開始隨訪的1年已經消失，但微血管並發症的危險、心肌梗死和猝死事件及死亡率在l0年的隨訪中是持續下降的，肥胖患者在二甲雙胍治療後也是不斷受益的。這些發現也提示“代謝記憶”效應與早期良好的血糖控制是相關的。
　　早期降糖治療對遠期胰島功能保護有積極影響。早期積極治療，持續血糖達標，可以減緩β細胞的衰減速度，解除糖毒作用，減少脂代謝紊亂帶來的損害，延緩並發症的發生，使患者早期收益。因此，新診斷的2型糖尿病只要不發生低血糖，血糖控制的目標要盡量接近正常化，HbA1c最好達6．5％，甚至可達6．0％。

        3、長期控制血糖——改善“代謝記憶”效應，糾正血管毒性作用
　　糖尿病患病的持續時間與心血管事件的危險度成正比。因次，病程越長，對糖尿病的並發症影響越大。代謝記憶效應的Brownlee假說認為，高血糖條件下線粒體可以使細胞內活性氧簇（ROS）生成增多，而活性氧簇可單獨或與血管內皮細胞中的一氧化氮相互作用，使DNA單鏈斷裂，進而活化聚ADP核苷酸聚合酶，後者通過對3磷酸甘油醛脫氫酶進行修飾使其活性下降，從而引發糖尿病並發症。
　　積極血糖控制的措施包括著眼於糖尿病病理機制的、及時有效的聯合治療，采取全盤，多學科的方法，提高息者對2型糖尿病的理解力。在VADT研究中，患者由於持續10年血糖未達標，繼續糖尿病的自然病程進展，HbA1c已長期進展至9．4％，在10年後再進行規范治療，將HbA1，維持在7％以下，持續5年的強化血糖控制，不僅對大血管並發症無改善，而且對微血管並發症也無效。這是由於機體的“代謝記憶”效應已經在體內埋下了已發芽的並發症的種子。

         4、效控制血糖——減少血管並發症，降低醫療費用，提高患者依從性
　　早在上世紀90年代末的研究就已證實，不存在減少並發症的糖阈值，任何糖尿病相關終點，在HbA1c每減少l％時，微血管的事件降低37％，大血管的事件降低14％。因此，2型糖尿病一經診斷，應使用合理的治療方案，使HbA1，降至7％以下，並長期維持，這才是有效的降糖。
　　關於糖尿病醫療費用方面，國外研究選取保健組織（HMO）4年以上的成年糖尿病患者3017例，評估3年費用在＄10 439～＄44417之間，通過分析，認為HbA1c從7％開始每上升1個百分點，醫療費用上升驚人。l個HbA1值為6％的患者，HbA1數值連續上升，每升高l％，導致費用上升4％、10％、20.0％以及30％。所以HbA1c，值的升高將會導致醫療費用成倍增加。
　　國外一項研究表明，那格列奈、格列吡嗪速釋片與格列吡嗪控釋片3種藥物相比較，格列吡嗪控釋片的降糖效果最顯著，且控制空腹血糖效果好，還具有服用次數少、副作用小與患者依從性高等特點。另一項隨機對照臨床研究監測格列吡嗪控釋片組和格列吡嗪普通片療效，研究結果顯示，格列吡嗪控釋片組2型糖尿病患者經每日l次格列吡嗪控釋片治療3個月後，無論是餐後血糖還是空腹血糖都得到了有效的控制，降低幅度最大的超過40mg／d。由此可以說明，日服l次格列吡嗪控釋片可以有效控制2型糖尿病患者的全天血糖，並有很好的效價比。格列吡嗪控釋片是一種符合2型糖尿病病因治療的藥物，具備有效（HbA1，有效控制）、安全（低血糖少）、方便（1日l次口服）、經濟（效價比高）4大特點。

        5、聯合治療控糖——克服血糖控制的障礙，保護胰島β細胞功能
　　在以往的糖尿病治療模式中，首先干預生活方式，控制飲食和加強鍛煉，其次服用單藥治療，再次聯合用藥，還無法使血糖達標才使用胰島素治療。這顯然是有悖於高質量降糖的原則，而這種治療模式也存在諸多問題，最嚴重兩個問題一是分階段治療方法常導致長期的血糖控制不穩定，二是單藥治療不能應對2型糖尿病的雙重損害。
　　目前的證據表明，單藥治療，預期HbA1，的降低值在0．5％～l．5％之間浮動。國外一項研究中，將2型糖尿病患者分為3個治療組，兩組是格列吡嗪控釋片和二甲雙胍單獨治療組，第3組是格列吡嗪控釋片和二甲雙胍聯合治療組，結果顯示，聯合治療組血糖控制最佳，且HbA1，較基線時下降了2．5％，說明二甲雙胍十格列吡嗪控釋片可以進一步強化血糖控制，能有效地降低胰島素抵抗，改善和保護患者自身β細胞功能，並且可以進一步強化HbA1c控制。在觀察格列吡嗪控釋片和阿卡波糖聯合治療初發2型糖尿病的療效及安全性研究證實 格列吡嗪控釋片與阿卡波糖聯合治療初發2型糖尿病控制血糖、血脂效果好，副作用輕微，同時有效降低HbA1c。

        6、低總危險因素——規范治療，各項達標
　　2型糖尿病合並症的危險因素包括HbA1c＞7％，蛋白尿，高血壓，LDL＞130mg／d，HDL（35 mg／dl，甘油三脂＞20.0 mg／dl，BMI＞30 kg／m，吸煙。為了延緩和防止糖尿病並發症的發生，早發現和如何改變上述大血管病變的危險因素是同等重要的。由於2型糖尿病具有多因素的本質，治療上也要多管齊下。目前確認有效治療包括：①控制血糖；②控制血壓；③控制血脂；④使用阿司匹林；⑤定期限部檢測；⑥定期足部檢測；⑦加強糖尿病教育，提高患者糖尿病知識，規范行為，自覺血糖控制。而治療的其他目標水平為：①血壓130／80mmHg； ②BMI25 kg／ml ③總膽固醇＜45 mmol／L； ④LDLC＜2.5 mmol／L；⑤ HDLC＞l.l mmol／L。
　　總之，2型糖尿病治療的新動向可以簡要地歸納為一個中心：β細胞保護最重要；2個基本點：① 避免低血糖，避免不良代謝效應；② 及早控制血管病變的危險因素。2型糖尿病的治療對每一位醫務工作者來說都承擔著很重要的責任，是糖尿病患者迫切又真實的需要。謹以此文與各位同道分享，有效防治糖尿病的並發症，任重而道遠