通訊員：曾教授，您好！感謝您接受丁香園的專訪。資料顯示，2型糖尿病患者的腫瘤風險較正常人明顯增加，請您分析一下可能的原因是什麼？
曾龍驿教授：相關研究顯示，糖尿病患者確實是腫瘤的高風險人群，包括各種消化道腫瘤及女性乳腺癌等的發病風險都是增高的，只有男性的前列腺癌發病率是相對降低的，這可能由於糖尿病患者的性腺功能是降低的，而前列腺癌風險與男性激素水平本身是相關的。
但是對於糖尿病患者發生腫瘤的機制，可能考慮與糖尿病患者體內存在的胰島素抵抗有關，胰島素抵抗會導致炎症，而腫瘤與慢性炎症是相關的；其次，糖尿病患者本身的免疫力是下降的，這也給了腫瘤發生發展的基礎，其他還包括高血糖症、肥胖症、亞臨床炎症和糖尿病治療等因素。但總體來說，目前尚有諸多不明確之處。
另一方面，也有一些證據提示，糖尿病患者腫瘤發生風險是與血糖控制水平相關的，血糖控制不良，腫瘤發病風險增高，血糖控制良好，則風險相對降低。
通訊員：2009年，《Diabetologia》發表了4項研究結果，提示使用較高劑量甘精胰島素的患者，腫瘤發生風險增加。後來證實該結論是不能成立的，請您梳理一下該研究結果不能成立的原因。
曾龍驿教授：2009年，《Diabetologia》發表了來自德國、瑞典、蘇格蘭及英國的4項研究結果，提示使用較高劑量甘精胰島素的患者，腫瘤發生風險增加。德國的這項回顧性研究是最早報道的，結果提示甘精胰島素組患者的腫瘤發生風險較人胰島素組低，但按治療劑量進行校正後發現（由於甘精胰島素組實際使用劑量比其他胰島素低：甘精胰島素組為25.9u，其他胰島素組都在大概40u左右，因此作者將劑量進行了校正，校正後將甘精胰島素的劑量增加到50u），與人胰島素組相比，甘精胰島素組隨劑量的增加，腫瘤風險有顯著增加的趨勢。但這樣的校正方法在研究上是不科學的，因為使用的藥物不是常規劑量。
其次，經過分析不難發現，ADA的證據分級系統將良好的RCT研究結果所產生的證據列為A級，良好的前瞻性隊列研究結果所產生的證據屬於B級，而良好的回顧性隊列研究結果僅為C級證據，該研究本身是回顧性研究，因此研究本身有一定局限性。
為了驗證德國研究的結果，又有了後來的三項研究，但這三項研究的結果不一，甚至存在互相矛盾的地方，這就顯著降低了“甘精胰島素增加腫瘤發生風險”結論的可信性。
通訊員：權威機構對胰島素與腫瘤風險相關性的最新結論怎樣？
曾龍驿教授：總體來說，歐美及中國的糖尿病研究權威機構均認為目前的研究尚無法得出“甘精胰島素增加腫瘤發生風險”的結論。2011年1月，FDA已經完成了對歐洲這4項觀察性研究的評審工作，並在一份最新的安全性調查報告中總結說，鑒於這些研究在設計、實施以及分析數據方面的諸多局限性，目前並沒有足夠的證據證明來得時(Lantus)會增加糖尿病患者的致癌風險，仍然需要通過前瞻性研究來進一步明確甘精胰島素應用與腫瘤發生風險間的因果關系。
關於甘精胰島素與腫瘤的風險相關性，有一個為期五年的隨機臨床試驗結果--口服藥物加胰島素治療2型糖尿病視網膜病變的評估，共納入了1017例2型糖尿病患者，比較了來得時與中性低精蛋白鋅人胰島素（NPH）對2型糖尿病的作用。結果顯示，甘精胰島素不加速眼底病變，與使用NPH治療糖尿病相比，兩組間腫瘤發生率無差異。
另外，正在進行的ORIGIN研究（Outcome Reduction with an Initial Glargine INtervention）在40個國家隨機入組了12000多例患者，目前已經隨訪5年多，研究目的是確定與標准治療方法相比，甘精胰島素治療使空腹血糖水平達到正常化是否可以減少心血管事件。該試驗中期評估表明，沒有證據顯示來得時的使用導致癌症風險增加。還有一個消息是，FDA正在與來得時制造商賽諾菲公司以及美國退伍軍人事務部合作，以期進一步評估使用來得時是否與癌症的長期風險相關。
結合這些既往的和正在進行中的臨床研究，2010年6月，美國糖尿病學會（ADA）與美國癌症學會（ACS）對此作出了回應，在7/8月份的ACS官方刊物《臨床醫師癌症雜志》[CA Cancer J Clin 2010, 60（4）: 207]上正式發表了《糖尿病與癌症共識報告》，報告指出，糖尿病與癌症之間的確有關聯，會增加某些癌症如肝癌、胰腺癌、子宮內膜癌、結直腸癌、乳腺癌、膀胱癌的發病風險，但也降低前列腺癌的發病風險，糖尿病和癌症共同具有某些危險因素，例如：發病年齡均偏大、肥胖、膳食不合理、缺乏體育鍛煉。但糖尿病與癌症發生的直接生物學關聯機制尚不明確，目前仍須更多研究明確。腫瘤風險不應作為選擇糖尿病治療方式的主要參考因素，但對腫瘤發生高風險人群則須更謹慎地考慮這些問題。
通訊員：面對這些不斷更新的臨床研究數據，專科醫生怎樣應該怎樣應對？ 這對胰島素的治療有何啟示?
曾龍驿教授：我想這些研究所展示出來的信息表明，糖尿病患者是腫瘤發病的高風險群體，這是非常明確的。糖尿病患者的腫瘤風險與血糖控制水平相關，而對於不同治療方案與腫瘤的相關性，唯一明確的是二甲雙胍可以降低腫瘤風險，其他結論尚不明確。
此外，FDA也給醫護人員提出了3條建議：
醫療專業人士應繼續根據藥品說明書中的推薦來處方來得時；
除非其醫生告訴他們停用，患者應繼續使用來得時；
對使用來得時有顧慮的患者應咨詢相關醫生。
通訊員：2010版《中國2型糖尿病防治指南》討論稿早已出爐，與2007版相比，該指南結合了許多被國際同行認可與借鑒的中國研究，對諸多共識進行了更新，能否請您概括一下？
曾龍驿教授：國際權威機構的糖尿病指南更新很快，尤其是美國ADA的指南是每年都更新在《Diabetes Care》第一期上，對各種數據及時回顧。中國到目前為止共出了三版，包括2005年、2007年，及即將出版的2010版。雖然2010正式版尚未發布，但從已經發布的討論稿中可以看出，與以往的版本相比，該版主要變化是新增了中國的循證醫學數據，包括：
1、 刊載在2010年3月《新英格蘭醫學雜志》上楊文英教授等人在2007～2008年進行的全國流行病學調查的數據，這是自30年前糖尿病流調之後做的相當完整和確切的數據，能夠比較全面代表當前中國的糖尿病發病及診治現狀。
2、 關於糖尿病高危人群的干預。時隔20年，李光偉教授對大慶研究的研究對象進行追訪，報告了飲食、運動鍛煉干預對糖尿病的長達20年的預防作用及其對心血管疾病和死亡的影響。該研究以“中國大慶糖尿長期預防研究”發表在《柳葉刀》雜志上
3、翁建平教授牽頭在9個研究中心實施的“糖尿病患者的胰島素強化治療”研究（發表在2008年《柳葉刀》雜志）及一些其它基礎研究結果，都反映在指南中。
與2007年版指南相比，新版指南在中國糖尿病的患病率、診斷標准、控制目標、高血壓控制目標、中國上市的新型降糖藥物、降糖藥物的選擇和高血糖治療流程圖、胰島素起始治療的選擇等多個方面作了修改。在診斷標准方面，新《指南》不主張把HbA1c作為糖尿病診斷的首選標准。結合多個大型循證醫學研究，將HbA1c的控制目標定為＜7%。但強調在對於胰島功能相對較好、無嚴重並發症的糖尿病早期患者等，應盡可能把血糖控制到HbA1c＜6%。
通訊員：在2010版《中國2型糖尿病防治指南》討論稿中已經把基礎胰島素列為某些類型糖尿病的一線治療藥物。您如何理解基礎胰島素在糖尿病治療中的地位變化？
曾龍驿教授：我們知道，基礎胰島素的主要功能是控制空腹血糖，一般要求控制在7.2mmol/L以下。如果從合並症風險的角度考慮，要求是控制在6.1mmol/L以下。如果從保護胰島功能的角度考慮，空腹血糖應控制在5.4mmol/L以下。所以，現在國外的許多指南裡都推薦基礎胰島素被用作口服降糖藥控制不好的胰島素起始方案。
但是我國2010版《中國2型糖尿病防治指南》討論稿的治療路徑中把基礎胰島素及預混胰島素同時作為2型糖尿病起始胰島素治療的選擇，原因主要和我國糖尿病防治現狀有關。因為我們國家的糖尿病病人診斷普遍較晚，部分患者確診的時候胰島功能都已經喪失殆盡，這個時候單純應用基礎胰島素就為時已晚。但是，隨著胰島素治療理念的不斷更新，可以將我們使用胰島素的時間大大提前，也就是在胰島功能還有一定保留的情況下應用基礎胰島素，這樣就能更大的發揮基礎胰島素的功能，也提高了基礎胰島素在糖尿病治療中的地位。
通訊員：和中效胰島素（NPH）相比，長效胰島素類似物聯合口服降糖藥的優勢有哪些？
曾龍驿教授：相比中效胰島素，長效胰島素類似物的安全性更高。因為它的藥動學特性更符合生理性基礎胰島素的分泌特點，平穩無峰。因此帶來的好處是，可以幫助我們更加積極地調整胰島素劑量，提高我們控制血糖的能力。
另外一個優勢是，長效胰島素類似物的作用時間很長，如甘精胰島素24小時都有效。一天內的任何一個時間給藥，即可滿足一天的基礎胰島素需求，給患者帶來方便的同時也提高了依從性。
通訊員：我們還了解到曾教授所在的團隊近年來在2型糖尿病治療研究領域取得了不少成績，包括此前在《柳葉刀》雜志上發表的重要研究文章。能談談您們近期的研究情況嗎？
曾龍驿教授：好的。翁建平教授在2008年發表在《柳葉刀》上的文章，提出一個觀點：“早期對2型糖尿病患者進行強化胰島素治療的效果明顯好於傳統治療方法，並能彌補傳統療法存在的缺陷”，相信能夠幫助完善目前治療2型糖尿病的傳統階梯療法。這篇文章發表之後，我們又在全國進行了系統的培訓推廣，根據有關部門之前的統計，全國已經有4500名醫生進行了學習。
在這篇文章發表的基礎之上，我們醫院糖尿病研究團隊又對早期強化胰島素治療產生良好預後的機制進行了全面研究，包括動物實驗等數據，不少成果已經在國際學術會議上公開，更多的研究仍在進行中；另外，我們在繼續對2型糖尿病治療模式進行探討，研究胰島素、GLP-1類似物及口服藥使用後對胰島B細胞功能、胰島素抵抗狀態等的影響；近期，我們也在對甘精胰島素聯合各種口服藥的治療模式進行研究，以期尋找更合理的聯合用藥方式。
通訊員：感謝曾教授接受我們的采訪。也預祝中山三院的研究團隊發表更多更好的研究成果。
曾龍驿教授：也謝謝丁香園的朋友們。