不宜使用口服降糖藥的情況很多，有些是絕對不能用，有些只是相對不能用，或者說明時要相當小心的。這些情況包括：
(1)胰島素依靠型糖尿病病人不宜單用口服降糖藥，當然雙胍類降糖藥及拜糖平與胰島素合用還是很有效的;
(2)糖尿病孕婦應一律停用口服降糖藥，以免目前血糖控制不佳，同時引起胎兒發育有異常。因為口服降糖藥能通過乳汁排洩，所以喂奶的女性也不要服用口服降糖藥;
(3)肝、腎功能不全者不用或慎用口服降糖藥，口服降糖藥全部都須肝髒代謝，大多數都要經腎髒排出，肝、腎功能不好的病人服用口服降糖藥可能發生藥物積累中毒或發生低血糖症，還可能進一步損害肝、腎功能;
(4)糖尿病急性並發症：如感染、糖尿病酮症酸中毒、高滲性非酮症糖尿病昏迷等病人使用口服降糖藥效果很差，有些還可能加重酮症酸中毒或引起乳酸性酸中毒，最好不用;
(5)比較嚴重的糖尿病慢性並發症：非凡是發展到ⅲ期或ⅲ期以上的腎髒及眼底病變者應停用口服降糖藥，改用胰島素治療;
(6)其它急症：如肌梗塞、手術、創傷等情況發生時，也應短期改用胰島素治療。