作為改變糖尿病患者命運的重要發現，胰島素是糖尿病治療中不可或缺的藥物。不僅1型糖尿病患者依賴於胰島素，許多2型糖尿病患者隨著疾病的進展，最終也需要使用胰島素。在胰島素應用於臨床的數十年中，基因重組技術的發展使其制劑經歷了從動物胰島素到人胰島素，再到胰島素類似物的變化。這一變化過程也正是人們追求生理性降糖的寫照，即不斷研發能更好地模擬正常人體生理降糖模式的胰島素，使糖尿病患者最大程度獲益。
在胰島素類似物家族中，速效胰島素類似物是重要的一分子。它的研發思路是在保障安全性的前提下，比人胰島素更好地模擬餐時胰島素分泌模式。迄今，速效胰島素已應用於臨床多年，積累了較豐富的療效和安全性數據。而今年6月發布的4項胰島素類似物安全性相關回顧性研究引起人們對胰島素類似物安全性的關注。在此，就讓我們以循證醫學為依據，共同回顧速效胰島素類似物的療效與安全性。
關注療效更好地滿足餐時胰島素需求
正常人體的餐時胰島素分泌模式分為早相和晚相，即在進食後血糖水平升高的刺激下，胰島素迅速分泌入血，在餐後約30分鐘達峰（稱為早相分泌），隨後若血糖持續升高，胰島素在早相分泌峰衰減後仍平緩分泌，直至血糖恢復正常時胰島素分泌也恢復至基礎水平，這被稱為晚相胰島素分泌。其中，早相胰島素分泌在餐後血糖控制中發揮著重要作用，能抑制肝髒葡萄糖產生，減少肝糖輸出，抑制餐後血糖過度升高及後期血漿胰島素的持續升高。理想的外源性胰島素也應該能夠模擬早相分泌特點，從而良好地控制血糖。
人胰島素難以滿足餐時胰島素需求
人胰島素分子通常易形成六聚體結構，皮下注射後須解聚成二聚體，進一步解離為單體才能透過毛細血管進入循環，發揮降糖作用。由於存在解聚、吸收過程，短效重組人胰島素在皮下注射後約30分鐘才起效，達峰時間長，作用持續可達7～8小時。而且因個體差異，注射相同劑量人胰島素後最終進入循環的量也會有明顯差異。
這樣，一方面，為保證降低餐後血糖，人胰島素需要在餐前30分鐘皮下注射，進餐時間提前易導致血糖控制不佳，延後則易引起低血糖。另一方面，由於人胰島素皮下注射後存在解聚和吸收個體差異，最終進入循環的胰島素量無法精確預估，可能造成胰島素過量或不足。
速效胰島素類似物更好地滿足餐時需求
速效胰島素類似物（如門冬胰島素、賴脯胰島素）的研發正是為彌補上述人胰島素的不足，使外源性胰島素能更好地滿足餐時胰島素需求，包括餐前注射吸收迅速、穩定，達峰時間短，從而更有效地控制餐後血糖。門冬胰島素（諾和銳）是由門冬氨酸替代人胰島素B鏈28位的脯氨酸而合成的速效胰島素類似物，其分子結構的變化降低了胰島素單體間的相互作用力，使之不易形成穩定的六聚體，可在皮下注射後快速解離為單體而迅速發揮作用。其吸收快，10~20分鐘起效，達峰時間短，峰值更高，峰濃度持續1~3小時，作用持續時間為3~5小時，明顯優於人胰島素，可更好地模擬人體生理狀態下的胰島素分泌模式（圖1）。研究已顯示，與人胰島素相比，門冬胰島素起效更快，降低血糖的作用更顯著，能更好地控制餐後血糖（圖2）。而且，由於門冬胰島素吸收迅速，其使用方便靈活，可餐前、餐時或餐後立即注射，也有利於提高患者依從性，從而使患者進一步獲益。
此外，門冬胰島素常與中長效胰島素合用，同時滿足基礎和餐時胰島素需求，如預混胰島素類似物雙時相門冬胰島素30（含30%門冬胰島素和70%精蛋白門冬胰島素）。研究提示，與預混人胰島素相比，雙時相門冬胰島素30的速效成分注射後達峰更快、峰值更高，中效成分則持續緩慢被吸收，提供有效的基礎胰島素水平。
總之，與人胰島素相比，經過分子改造獲得的速效胰島素類似物能更好地滿足餐時胰島素需求，良好地控制餐後血糖，且使用更加靈活、方便，使糖尿病患者獲益更多。
關注安全性兼顧代謝與分子安全性
經過對人胰島素的分子改造，胰島素類似物的降糖療效更符合生理特點，但其安全性如何呢？對此，我們可從代謝安全性和分子安全性兩方面討論，前者包括低血糖、體重增加等代謝效應，後者則與其分子結構直接相關，包括促有絲分裂、遺傳毒性等。
降低低血糖風險
低血糖是影響患者血糖達標的主要障礙之一。人胰島素因作用持續較長，在餐後血糖峰消失後仍發揮作用，故較易引起低血糖。而與人胰島素相比，門冬胰島素作用時間短，不會增加低血糖。一項在1型糖尿病患者中進行的雙盲、交叉研究顯示，與人胰島素相比，餐前注射門冬胰島素的患者在兩階段（16周為一階段）治療中重度夜間低血糖發生風險降低72%（0.80次/患者-年對2.70次/患者-年，P=0.001），輕度低血糖發生率也顯著降低（P<0.05）。
無促有絲分裂作用
對於胰島素類似物的分子安全性，目前的研究有限。人們對促有絲分裂作用的主要認識為，胰島素在人體內主要與胰島素受體結合，發揮促進葡萄糖攝取等代謝效應，但同時胰島素也能與胰島素樣生長因子1（IGF-1）受體結合，雖然其親和力只有IGF-1與IGF-1受體親和力的1/500，但一旦胰島素與IGF-1受體結合，會引起下游促有絲分裂作用。科恩（Kohn）等的分析顯示，在體外環境下，隨著胰島素與IGF-1受體親和力的增加，其促細胞增殖能力也增強，二者呈線性相關。目前人們認為，具有好的分子安全性的胰島素類似物應該具備低IGF-1受體親和力，可從胰島素受體迅速解離，且IGF-1受體親和力與胰島素受體親和力相平衡（小於或等於人胰島素）。
人胰島素是人體天然的胰島素，具有很好的安全性。與之相比，有分子結構改變的速效胰島素類似物是否具有促有絲分裂作用呢？2000年庫爾茨斯（Kurtzhals）等發表於《糖尿病》（Diabetes）雜志的一項研究分析顯示，門冬胰島素和賴脯胰島素的IGF-1受體親和力和促有絲分裂能力與人胰島素相當，提示其具有與人胰島素相同的體外安全性。
而且，今年6月德國赫姆肯斯（Hemkens）等發表於《糖尿病學》（Diabetologia）雜志的回顧性隊列研究也顯示，與人胰島素相比，門冬胰島素和賴脯胰島素並未增加腫瘤發生風險。這也提示，目前臨床常用的速效胰島素類似物並未顯示有增加腫瘤發生風險的不良反應，具有很好的安全性。
關注臨床應用門冬胰島素適用於廣泛人群
作為臨床使用多年的速效胰島素類似物，門冬胰島素不僅能更好地滿足餐時胰島素需求，有效控制餐後血糖，而且低血糖發生率低，分子安全性良好，為其廣泛的人群適用性打下了基礎。目前，門冬胰島素除作為餐時胰島素用於糖尿病常規治療外，還可用於胰島素泵治療，2歲以上兒童糖尿病及妊娠合並糖尿病治療，是適應證最廣泛的速效胰島素類似物。
總之，速效胰島素類似物的開發使外源性胰島素能更好地滿足生理性胰島素需求，更好地控制餐後血糖且有效減少低血糖的發生。而且，現有證據顯示，門冬胰島素的分子安全性也良好，無增加腫瘤風險等顧慮，可廣泛應用於兒童、妊娠婦女等特殊人群。這也體現了從人胰島素到胰島素類似物，人們在保障安全性前提下追求生理性降糖所作出的努力，使更多的糖尿病患者能從中獲益。